3ème FORUM GIST de la Maison de la Vie des 23/24 septembre 2005 Résumé des données et faits actuels les plus importants pour les patients atteints de GIST, extraits des exposés des conférenciers ci-dessous:

Prof. Dr.med.Carsten Bokemeyer, Hambourg
PD Dr. med. Claus Langer, Göttingen
Dr. Peter Reichardt, Berlin
Dr. med. Marcus Schlemmer, München
Prof. Dr. Jochen Schütte, Düsseldorf
Période du 23 septembre 2005 de 13.30 à 18.30 heures

Le résumé qui va suivre n’est pas divisé par conférencier de façon chronologique mais par thème traité, afin que les participants, les patients atteints de GIST et leurs accompagnants aient une bonne vue d’ensemble compréhensible. Le nouveau guide pour les patients atteints de GIST (auteurs Dr. Peter Reichardt et Markus Wartenberg), qui est très clair, complet et fournit des informations sur les connaissances les plus récentes sur les GIST, est expressément mentionné plus bas. Les renseignements détaillés qu’il contient ne seront par conséquent pas repris ici. Ce Guide pour les patients atteints de GIST est un document unique au niveau mondial. Dans ce qui va suivre, des pages ou des chapitres de cet ouvrage seront cités sous l’appellation « Guide ». Chaque membre de la Maison de la Vie en recevra un exemplaire en octobre 2005. Ce résumé a avant tout pour but de rassembler les faits les plus importants pour les patients et leur assistance médicale de façon concise, claire et facile à trouver. Les erreurs grossières, qui se produisent dans la pratique, devraient pouvoir être repérées et évitées grâce aux bonnes informations claires que nous ont fournies les experts des GIST lors du FORUM de Bad Soden (et déjà en 2004 à Francfort-Eschborn).

Thèmes traités:

1. Principe pour l’analyse et le traitement des GIST
2. Incidence des GIST
3. Comment les tumeurs GIST sont identifiées et détectées
4. Diagnostic
5. Examen de l’état de la mutation (exon en cas de c-Kit et PDGFR)
6. Dissémination des cellules des GIST par la voie sanguine
7. Chirurgie et contrôles
8. Traitement avec Glivec®
9. Effets secondaires de Glivec®
10. Examens de contrôle sous Glivec®
11. Possibilités de traitement lors du développement de résistances à Glivec®
12. Grossesse ou conception sous Glivec®
13. Registre allemand des GIST (www.gist-register.de)

1. Principe pour l'analyse et le traitement des GIST
-          Toutes les GIST sont potentiellement malignes !
-           Chaque médecin qui veut traiter des GIST devrait respecter les directives du „Consensus meeting for the             management of gastrointestinal stromal tumors“. Celles-ci ont été publiées dans les Annals of Oncology             16:566-578, 2005; C 2005 European Society for Medical Oncology („Report of the GIST Consensus              Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO).
-            Les mesures allant au-delà des prescriptions de ces directives doivent être prises par des experts des GIST.

2. Incidence des GIST
A l’heure actuelle, on suppose qu’il y a 15 à 20 nouveaux malades sur 1 million d’habitants par an. Cette statistique est valable pour l’Amérique du Nord et l’Europe, où les études sur les GIST sont les plus poussées. Cela signifie qu’il y a 1200 à 1600 nouveaux cas par année en Allemagne et environ 100 à 150 en Suisse et en Autriche. (Guide page 7)

3. Comment les tumeurs GIST sont identifiées et détectées
-           Environ 1/3 sont identifiées par hasard, par ex. lors d’examens de routine, notamment lors d’une             endoscopie, lors d’un scanner (CT) ou dans le cadre d’interventions chirurgicales. Le patient ne se sentait pas             incommodé jusque-là. Une résection RO (dans le tissu sain environnant) est souvent possible ou peut même             être effectuée en même temps que l’opération selon les circonstances.
-           Environ 1/3 sont détectées lors d’un examen par CT scan, en raison de légers troubles (pas encore trop             tard). Une opération réussie (résection RO dans le tissu sain environnant) est encore tout à fait possible.
-           Environ 1/3 sont détectées très tard, lorsque la ou les tumeurs sont tellement grosses qu’on les sent             distinctement ou qu’elles provoquent des complications (tuméfaction abdominale prononcée, douleurs,             saignements abondants). Dans ces cas-là, les GIST sont souvent déjà inopérables et/ou métastasées. Les             premiers symptômes chez le patient dépendent de la taille de la tumeur et de l’endroit du corps où elle             apparaît pour la première fois (localisation). Un pourcentage important de tumeurs sont découvertes             lors d’une opération d’urgence ou d’interventions ou d’examens de routine. (Guide chapitre 2.8).

4. Diagnostic

CT scan, résonance magnétique/IRM, PET scan, PET-CT scan

On détecte la tumeur à l’aide d’un CT scan et d’une résonance magnétique/IRM et l’on peut mesurer sa taille. L’IRM est mieux adaptée pour les GIST rectales, le CT scan est la meilleure méthode pour toutes les autres GIST. Les petites tumeurs peuvent être détectées lors d’une endoscopie également par ultrason endoscopique (endo-sonographie) (œsophage, estomac, partie supérieure de l’intestin grêle).
Le PET scan montre un métabolisme actif, entre autres dans les cellules tumorales. Un PET scan actif signifie que la tumeur a son propre métabolisme et croît. Le PET-CT scan est la méthode d’examen la plus moderne, au cours de laquelle un PET scan et un CT scan sont effectués en même temps en un passage.

Un ultrason est moins approprié, car le CT scan est plus précis sur le plan visuel.

Il faut détecter c-kit (CD 117) dans chaque GIST. Les GIST c-kit positives sont les plus courantes (88%), bien qu’il existe également des GIST c-kit négatives. De plus, il existe environ 5% de mutations du PDGFR. L’examen doit être effectué par un histologiste qui a de l’expérience avec les GIST. La détection de c-kit est un examen immunohistochimique au cours duquel les cellules tumorales prennent une couleur précise provoquée par des anticorps spécifiques.

Le premier examen comprend la plupart du temps les points suivants:
- Examen corporel
- Formule sanguine, tests de la fonction hépatique, tests de la fonction rénale
- Histologie et examen immunohistochimique pour détecter c-KIT
- CT scan (tomographie par ordinateur)
Un PET scan est effectué surtout avant et après le début du traitement avec Glivec®. Avec Glivec®, le métabolisme de la tumeur est stoppé après 12 - 24 heures déjà. En général, on effectue un PET scan avant le traitement et 2 - 4 semaines après le début du traitement. De ce fait, on peut voir rapidement si Glivec® est efficace. Le PET scan est alors «éteint». (Le Guide donne des indications précises au chapitre 4; à la page 26, il y a un diagramme qui représente les procédés de diagnostic et de traitement des GIST. Aux chapitre 6.13. et aux pages 68 à 72, les méthodes par imagerie sont décrites (CT scan, IRM, sonographie, PET scan).

5. Examen de l’état de la mutation (exon des c-kit et PDGFR)
Les examens de l’état de la mutation (exon des c-Kit et PDGFR) sont effectués à l’heure actuelle en Allemagne chez quelques pathologues seulement, comme par ex. à l’Institut de pathologie de la clinique universitaire de Bonn (Mme PD Dr. Eva Wardelmann). En Suisse, c’est le Prof. Dr. Stephan Dirnhofer qui effectue ces examens à l’Institut de pathologie (dépt. histopathologie) de l’Université de Bâle.
L’état de la mutation va gagner de l’importance à l’avenir, car des médicaments différents ayant des effets variés sur les divers exons seront vraisemblablement disponibles pour traiter les GIST et la thérapie pourra ainsi être d’avantage ciblée. (Guide chapitre 3)

6. Dissémination des cellules de GIST par la voie sanguine
Le coeur pompe environ 5 à 6 litres de sang par minute à travers le corps (c’est-à-dire tout le sang en circulation), ce qui signifie que les cellules de GIST qui parviennent dans le sang sont disséminées très rapidement dans tout le corps. Les cellules de GIST arrivent dans le sang surtout lorsqu’une tumeur éclate et provoque ensuite des saignements internes ou gastro-intestinaux importants. Cela se produit notamment lorsque l’on découvre une GIST trop tard, mais cela pourrait aussi arriver pendant une opération. Par conséquent, les opérations des GIST devraient être effectuées par des chirurgiens viscéraux expérimentés.

7. Chirurgie et contrôles
La Conférence de Consensus , citée dans le chapitre 1 de ce résumé, représente la référence de base.
Chaque GIST est potentiellement maligne ! Il est important que les opérations des GIST soient effectuées uniquement par des chirurgiens viscéraux qui ont de l’expérience avec GIST. (Les différences du taux de survie peuvent être importantes !)

Une biopsie de la tumeur est indiquée dans le cas d’une tumeur non résecable pour déterminer si un traitement avec Glivec néoadjuvant (préalable) est indiqué avant l’opération. Dans les cas de tumeurs localisées, qui peuvent être opérées entièrement dans le tissu sain (tumeurs résecables), la biopsie est une méthode dangereuse, parce qu’il peut se produire une dissémination des cellules tumorales, qui provoqueront par la suite une dissémination de métastases. Il ne faut procéder à un examen histologique et immunohistochimique qu’après l’opération complète. Une exception est possible dans le cas d’une biopsie de l’intérieur de l’estomac ou de l’intestin, lorsque l’on a la certitude qu’une hémorragie éventuelle ne se produirait que dans le lumen gastrique. En effet, les cellules tumorales sont digérées = détruites dans le tractus digestif.

A. La méthode standard est la résection (RO) totale macroscopique et microscopique en évitant absolument la performation ou la rupture de la tumeur.

Estomac:           Si cela est possible, ne pas enlever tout l’estomac, mais pratiquer seulement une « résection en                          coin » (Wedge) (partielle) nette dans le tissu sain.
Intestin grêle:    Résection d’un segment.
Gros intestin:     Plus difficile en raison du système d’irrigation sanguine compliqué du gros intestin. Pratiquer si                           possible la résection d’un segment.
Oesophage:       Opération difficile, car l’artère principale, la trachée et l’oesophage sont très proches les uns des                           autres. Une résection partielle est souvent trop dangereuse; en effet, si de la matière se répand                           dans la région thoracique en raison d’une non-étanchéité, cela est souvent mortel. Par conséquent,                           il faut pratiquer une résection totale et remonter le tube gastrique. Si la tumeur se trouve dans la                           partie inférieure de l’oesophage, une opération „Merendino“ peut être effectuée: couper le bout                           inférieur de l’oesophage et le bout supérieur de l’estomac et les relier avec un morceau d’intestin                           grêle. Les sutures se trouvent alors dans la région abdominale et non pas dans la région                           thoracique
Duodénum:        Une résection partielle et localisée est presque impossible. Effectuer une opération selon                           „Traverso“.
Rectum:             Une résection partielle est souvent impossible. Les méthodes standard sont la résection antérieure                           du rectum, évent. l’extirpation du rectum (couper le sphincter) et la TEM = microchirurgie                           endoscopique transanale.
Chirurgie
laparoscopique: éviter si possible, il y a danger de perforation de la tumeur et par conséquent de dissémination des                            cellules tumorales. Doit être effectuée au besoin par des chirurgiens en laparoscopie expérimentés                            dans les cas de petites tumeurs < 2 cm. Il est très important d’employer la technique « no touch                            », car les GIST éclatent très facilement lorsqu’on les manipule.

Contrôles:
CT scan après une opération réussie (résection RO de toutes les tumeurs) :
2 premières années                                                 tous les 3 mois
3 années suivantes                                                  tous les 6 mois
après 5 ans de rémission                                        chaque année à vie

Il faut respecter ces règles sans exception (Conseiller page 28).

B. Chirurgie des GIST non résecables:

Ce sont des tumeurs qui sont si grosses et à un stade si avancé que l’on ne peut plus les opérer. Il y a là la possibilité d’administrer du Glivec® en traitement néoadjuvant pendant 4-6 mois puis de tenter une opération, si la ou les tumeur(s) ont diminué de taille. Après l’opération, il faut toujours continuer à administrer du Glivec®. Récidives, métastases: le but est une résection RO, afin qu’il n’y ait plus aucune tumeur visible dans le corps après l’opération. Ensuite, il faut commencer le traitement avec Glivec®. Dans les cas de métastases assez réduites (jusqu’à 3 cm) dans le foie, il est possible d’utiliser des techniques de destruction locale (RFA = ablation par radio-fréquence, LITT = thermo-thérapie induite par laser). Ces techniques sont décrites dans le Guide au chapitre 5, où figurent également les traitements chirurgicaux des GIST en général.

8. Traitement avec Glivec®
Lorsqu’une tumeur n’est plus opérable ou que des métastases se sont formées, on administre Glivec® aux patients. Ce médicament est en étude clinique depuis le printemps 2001 (en tant que STI 571), il est en vente depuis la mi-2002 sous le nom de Glivec® (substance active imatinib) pour traiter les GIST et représente la première thérapie médicamenteuse efficace.
Dans le Guide, ce thème est largement traité au chapitre 6 et ne sera donc pas repris ici.
Il faut choisir la stratégie de traitement avec Glivec® selon l’évaluation du risque que représentent les tumeurs (Guide chapitre 4.4.).

Il est très important de suivre strictement les règles suivantes, car si on ne les respecte pas, cela a de lourdes conséquences pour les patients :

Un traitement commencé avec Glivec® ne doit plus être interrompu, , car il se produit sinon après quelques mois une inflammation de plusieurs tumeurs, comme cela a été démontré dans une étude clinique française. Voir chapitre 6.8. du Guide.

L’interruption du traitement avec Glivec® en raison d’une opération doit être la plus brève possible: prendre Glivec® jusqu’au jour précédant l’opération et recommencer à le prendre dès que l’on peut consommer du thé et des biscottes ou du bouillon, à savoir 3 à 5 jours après l’opération. Il ne faut pas interrompre la prise de Glivec® plus de 7 jours.

Quels médicaments peut-on prendre sans crainte d’interactions avec Glivec® :
Nausées:                      métoclopramide, alizapride
Douleurs:                       ibuprofène
Diarrhée:                       lopéramide
Erythropénie:                  fer, EPO (éythropoïetine)

Interactions avec Glivec®:: Guide, chapitre 6.10.

1. Augmentation du taux plasmatique de Glivec®, ce qui peut évent. provoquer une intensification des effets secondaires, mais ne diminue pas son efficacité.
2. Diminution , (ce qui est plus grave), parce que l’efficacité de Glivec® n’est alors plus assurée.

Les médecins et les pharmaciens peuvent se renseigner sur les interactions chez Novartis, car Novartis fournit des tableaux détaillés des médicaments ayant des interactions possibles. Le pamplemousse et également son jus, ainsi que le millepertuis et les antidépresseurs à l’extrait de millepertuis ont de fortes interactions avec Glivec® et ne devraient par conséquent pas être pris en même temps que ce médicament.

Traitement adjuvant avec Glivec® après élimination complète de la tumeur primaire (pas de métastases) : Traitement adjuvant avec Glivec® après élimination complète de la tumeur primaire (pas de métastases):
Des études cliniques sont en cours qui comparent 1 an de Glivec® par rapport à un placebo aux USA, 2 ans par rapport au contrôle (pas de placebo) en Europe (étude EORTC) et 1 an de Glivec® par rapport à 3 ans de Glivec® (pas de groupe de contrôle sans thérapie !) en Scandinavie et en Allemagne. On ignore encore si cela est positif, c’est pourquoi la participation à une de ces études est très importante. Ces études sont concentrées avant tout sur des patients après élimination de grosses tumeurs ayant un nombre élevé de mitoses (grande agressivité de la tumeur, risque élevé).

9. Effets secondaires de Glivec®
Guide, chapitre 6.7.

10. Examens de contrôle sous Glivec®
En principe                                                                                                                 un CT scan tous les 3 mois
Après un traitement assez long avec Glivec® et en cas de stabilité, éventuellement         un CT scan tous les 4 mois

Les contrôles ne devraient pas être plus espacés, car on risquerait de remarquer qu’une tumeur recommence à se développer (récidive, progression) que lorsqu’elle est déjà trop grosse (Guide, chapitre 6.13.). Il faut effectuer en même temps un examen général, poids, tension artérielle etc., de même que des tests sanguins/tests de laboratoire : formule sanguine, tests de la fonction hépatique et de la fonction rénale.

11. Possibilités de traitement lors du développement de resistances à Glivec®
La stratégie à suivre en cas de progression de la maladie figure dans le diagramme de la page 26 du Guide. Cette stratégie (augmentation du dosage de Glivec®, nouveaux médicaments) en cas de progression de la maladie ne sera pas reprise ici, du fait qu’elle est amplement décrite selon l’état des connaissances le plus récent, septembre 2005 (Guide chapitre 6.12. et chapitre 7).

Conséquences dues à l’arrêt de Glivec®:
La décision d’arrêter le traitement peut avoir des conséquences considérables. Une telle décision ne doit être prise ni par le médecin de famille, ni par le gastroentérologue, ni par le chirurgien viscéral, mais uniquement par un spécialiste des GIST. Il faut absolument demander une seconde opinion à un spécialiste des GIST.
(Cela ne pose problème à aucun médecin compétent et responsable).

12. Grossesse ou procréation sous Glivec®
La grossesse et la procréation sous Glivec® doivent être exclues sans exception. En effet, le blocage de c-kit a une grande influence sur les cellules souches. Par conséquent, il faudrait certainement s’attendre à de graves dommages. (Guide chapitre 6.11.).

13. Registre allemand des GIST (www.gist-register.de)
Le Dr. Reichardt est le porte-parole du registre des GIST et Madame Dr. Wardelmann dirige sa coordination. Il s’agit de recenser le plus grand nombre de détails possible sur un maximum de patients, car on aimerait en savoir et en apprendre d’avantage sur les GIST. Cela ne sera certainement pas profitable dans un futur proche aux patients qui ont fourni leurs données, mais seulement à long terme.
Rassembler les expériences = profitable à long terme
Les membres de la Maison de la Vie ont reçu un questionnaire en conséquence. Remarque de l’auteur du protocole: en Suisse et en Autriche, l’établissement d’un registre national est prévu (protection des données sur les patients, prescriptions légales). Les données des trois registres nationaux seront alors comparées et évaluées sous forme anonyme par les pathologues spécialement désignés pour cette tâche (Guide 8.10. – p.74).

 

Rédaction de ce résumé:
Dr.sc.nat. Ulrich Schnorf
Groupe d’entraide GIST Suisse
Représentant national de la Maison de la Vie et du Life Raft Group en Suisse