Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer, Hamburg
PD Dr. med. Claus Langer, Göttingen
Dr. Peter Reichardt, Berlin
Dr. med. Marcus Schlemmer, München
Prof. Dr. Jochen Schütte, Düsseldorf
Zeitraum 23. September 2005 – von 13.30 bis 18.30 Uhr
Die folgende Zusammenfassung ist nicht chronologisch nach Referenten gegliedert, sondern fasst Themen zusammen. Damit soll für die Teilnehmer, GIST-Patienten und Begleiter, ein gut verständlicher Überblick gegeben werden.
Es wird ausdrücklich auf den neuen GIST-Patientenratgeber (Autoren Dr. Peter Reichardt und Markus Wartenberg) verwiesen, der sehr gut verständlich, anschaulich, umfassend und nach dem aktuellsten Stand des Wissens über GIST informiert. Detaillierte Informationen, die dort enthalten sind, werden hier nicht noch einmal aufgeführt. Dieser GIST-Patientenratgeber ist ein weltweit einzigartiges Werk. Im Folgenden wird der GIST-Patientenratgeber mit Seiten- oder Kapitelangabe als „Ratgeber“ zitiert. Jedes Mitglied des Lebenshauses erhält ein Exemplar des GIST- Patientenratgebers im Oktober 2005 zugesandt.
Die vorliegende Zusammenfassung hat vor allem das Ziel, die für Patienten und ihre medizinische Versorgung wichtigsten Fakten knapp, übersichtlich, leicht auffindbar zusammenzustellen. Grobe Fehler, die in der Praxis vorkommen, sollen erkannt und vermieden werden können dank der guten, klaren Information, die uns die GIST-Experten beim GIST-FORUM in Bad Soden (und bereits 2004 in Frankfurt-Eschborn) gegeben haben.
Inhalt:
13. Das deutsche GIST-Register (www.gist-register.de)
1. Grundsatz für die Beurteilung und Behandlung von GIST
- Alle GIST sind potentiell bösartig (maligne)!
- Jeder Arzt, der GIST behandeln will, sollte sich an die Leitlinien des „Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors“ halten. Diese sind publiziert in den Annals of Oncology 16:566-578, 2005; C 2005 European Society for Medical Oncology („Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO“).
- Massnahmen, die über das hinausgehen, was in diesen Leitlinien beschrieben ist, gehören in die Hand der GIST-Experten.
2. Inzidenz von GIST
Pro Jahr werden zur Zeit etwa 15 bis 20 Neuerkrankungen auf 1 Mio. Einwohner vermutet. Diese Statistik gilt für Nordamerika und Europa, wo GIST am besten untersucht sind. Das bedeutet, dass es in Deutschland pro Jahr etwa 1200 bis 1600 neue GIST-Erkrankungen gibt, in der Schweiz und in Österreich je etwa 100 bis 150.
(Ratgeber Seite 7)
3. Wie man GIST-Tumoren erkennt und findet
- Etwa 1/3 werden zufällig entdeckt, z.B. bei Routineuntersuchungen, insbesondere bei der Magen- oder Darmspiegelung, bei der Computer-Tomographie oder im Rahmen von chirurgischen Eingriffen. Der Patient hatte bislang keine Beschwerden. Eine R0-Resektion (im umliegenden gesunden Gewebe) ist oft möglich oder kann sogar u.U. im Rahmen der anstehenden OP mit durchgeführt werden.
- Etwa 1/3 werden – wegen kleinerer Beschwerden (noch nicht zu spät) im Rahmen einer CT-Untersuchung gefunden. Eine erfolgreiche Operation (R0 Resektion im umliegenden gesunden Gewebe) kann durchaus noch gut möglich sein.
- Etwa 1/3 werden sehr spät entdeckt - wenn der Tumor oder mehrere Tumoren
schon so groß sind, dass sie deutlich gespürt werden und Beschwerden machen (starke Schwellung im Bauchraum, Schmerzen, starke Blutungen). In diesen Fällen liegen oft bereits inoperable und/oder metastasierte GIST vor. Die ersten Anzeichen bei Patienten mit GIST hängen von der Tumorgröße und dem Ort im Körper ab, an dem der Tumor das erste Mal auftritt (Lokalisation). Ein erheblicher Anteil der Tumoren wird bei einer Notfalloperation, Routineeingriffen oder -untersuchungen entdeckt. (Ratgeber Kapitel 2.8.)
4. Diagnostik
Mit CT und MRT/MRI erkennt man den Tumor und kann seine Grösse messen. MRI ist besser für rektale GIST, CT für alle übrigen GIST besser geeignet. Kleine Tumoren können bei Endoskopie auch mit endoskopischem Ultraschall (Endosonografie) gefunden werden (Speiseröhre, Magen, oberer Teil des Dünndarms).
Das PET zeigt aktiven Stoffwechsel, unter anderem in Tumorzellen. Ein aktives PET bedeutet, dass der Tumor Stoffwechsel hat und wächst. Das PET-CT ist die modernste Untersuchungsmethode, bei der gleichzeitig ein PET und ein CT in einem Durchgang für den Patienten erstellt werden.
Ultraschall ist weniger geeignet, da man weniger genau sehen kann als mit dem CT.
Jeder GIST muss auf c-KIT (CD 117) untersucht werden. Die c-KIT positiven GIST sind die häufigsten (88%), obwohl es auch c-KIT negative GIST gibt. Zudem gibt es 5% PDGFR-Mutationen. Die Untersuchung muss von einem mit GIST erfahrenen Histologen gemacht werden. Die c-KIT Bestimmung ist eine immunhistochemische Untersuchung, bei der mit ganz bestimmten Antikörpern eine bestimmte Färbung der Tumorzellen entsteht.
Die Erstuntersuchung umfasst meistens folgenden Punkte:
- Körperliche Untersuchung
- Blutbild, Leberwerte, Nierenwerte
- Histologie und immunhistochemische Untersuchung auf c-KIT
- CT (Computer-Tomogramm)
Ein PET wird in erster Linie vor und nach Beginn einer Glivec®-Behandlung gemacht. Unter Glivec® stellt der Tumor-Stoffwechsel schon nach 12-24 Stunden ab. In der Regel wird vor Glivec® und 2 bis 4 Wochen nach Beginn der Glivec®-Behandlung ein PET gemacht. Damit kann man schnell sehen, ob Glivec® wirksam ist (die Therapie anspricht). Das PET ist dann „abgelöscht“.
(Ratgeber Kapitel 4 gibt genaue Anweisungen; auf Seite 26 ist ein Diagramm, welches das Vorgehen für Diagnose und Therapie bei GIST anschaulich zusammenstellt. in Kapitel 6.13. und Seiten 68 bis 72 sind die bildgebenden Verfahren (CT, MRI, Sonografie, PET) beschrieben).
5. Untersuchung des Mutationsstatus (Exon bei c-Kit und PDGFR)
Die Untersuchungen des Mutationsstatus (Exon bei c-Kit und PDGFR) werden zur Zeit in Deutschland nur bei wenigen Pathologen wie z.B. im Pathologischen Institut des Uniklinikums Bonn (Frau PD Dr. Eva Wardelmann) durchgeführt. In der Schweiz macht Prof. Dr. Stephan Dirnhofer am Institut für Pathologie (Abt. Histopathologie) der Universität Basel diese Untersuchungen.
Der Mutationsstatus wird in Zukunft grösseren Stellenwert bekommen, weil zur Behandlung von GIST voraussichtlich verschiedene Medikamente mit verschiedenen Aktivitäten bei verschiedenen Exons zur Verfügung stehen werden und dann die Therapie gezielter durchgeführt werden kann. (Ratgeber Kapitel 3)
6. Streuung von GIST-Zellen über das Blut
Das Herz pumpt pro Minute etwa 5 – 6 Liter Blut durch den Körper (also das ganze Blut im Kreislauf). Das bedeutet, dass GIST-Zellen, die ins Blut gelangen, sehr schnell über den ganzen Körper verteilt werden. GIST-Zellen gelangen vor allem ins Blut, wenn ein Tumor aufbricht und dann starke innere Blutungen macht. Das geschieht vor allem dann, wenn man einen GIST zu spät entdeckt – könnte aber auch bei einer Operation geschehen. Deshalb sollten GIST-Operationen von mit GIST erfahrenen Viszeral-chirurgen durchgeführt werden.
7. Chirurgie und Nachuntersuchungen
Grundlage ist die Leitlinien-Konferenz, welche unter Kapitel 1 dieser Zusammenfassung zitiert ist. Jeder GIST ist potentiell bösartig! Es ist wichtig, dass GIST-Operationen nur von Viszeral-Chirurgen gemacht werden, die GIST Erfahrung haben. (Die Unterschiede in der Überlebensrate können groß sein!)
Tumorbiopsie ist indiziert bei einem nicht resektablen Tumor, um festzustellen, ob eine neoadjuvante (vorangehende) Glivec-Therapie vor der Operation angezeigt ist. Bei lokalen Tumoren, die vollständig im Gesunden operiert werden können (resektable Tumoren) ist die Biopsie gefährlich, weil dabei eine Streuung von Tumorzellen vorkommen kann, die dann später zu verstreuten Metastasen führen. Histologische und immunhistochemische Untersuchung dieser Tumoren erst nach der vollständigen Operation vornehmen. Eine Ausnahme ist möglich bei Biopsie vom Inneren des Magens oder Darms, wenn mit Sicherheit gewährleistet wird, dass eine allfällige Blutung nur ins Magen-Darmlumen erfolgen könnte. Im Magen-Darmtrakt werden die Tumorzellen verdaut = vernichtet.
A. Standard ist die makroskopisch und mikroskopisch vollständige Resektion (R0) unter strikter Vermeidung einer Tumorperforation oder Ruptur.
Magen: Wenn irgend möglich nicht den ganzen Magen wegoperieren, sondern nur eine saubere „Wedge-Resektion“ (Teil) im Gesunden.
Dünndarm: Segmentresektion.
Dickdarm: Schwieriger wegen der komplizierten Durchblutung des Dickdarmes. Wenn möglich Segmentresektion.
Speiseröhre: (Oesophagus) Schwierige Operation, weil Hauptarterie, Luftröhre, Speiseröhre sehr nahe beisammen sind. Teilresektion oft zu gefährlich; wenn eine Undichtheit zum Austritt von Material in den Brustraum führt, ist das oft tödlich. Deshalb totale Resektion und Heraufziehen des Magenschlauches. Ist der Tumor im untersten Teil der Speiseröhre, kann eine „Merendino“-Operation durchgeführt werden: Unterstes Stück Speiseröhre und obersten Teil des Magens wegschneiden und mit einem Stück Dünndarm verbinden. Die Nähte liegen dann im Bauchraum, nicht im Brustraum.
Zwölffinger- (Duodenum) Eine lokale, Teilresektion ist kaum möglich. Operation
darm: nach „Traverso“.
Rectum: Teilresektion oft nicht möglich. Standards sind anteriore Rektum-resektion, evtl. Rektumextirpation (Sphinkter herausschneiden) und TEM = Transanale Endoskopische Mikrochirurgie.
Laparoskopische Chirurgie: Wenn möglich vermeiden, Gefahr der Tumorperforation und demzufolge Streuung von Tumorzellen. Allenfalls von erfahrenen Laparoskopie-Chirurgen bei kleinen Tumoren < 2 cm. Sehr wichtig ist die „No Touch-Technik“, weil GIST sehr leicht platzen, wenn man sie anfasst.
Nachuntersuchungen:
CT nach positiver Operation (R0 Resektion aller Tumoren):
erste 2 Jahre alle 3 Monate
folgende 3 Jahre alle 6 Monate
nach 5 Jahren ohne Tumor jährlich, lebenslang
Von diesen Regeln darf nicht abgewichen werden (Ratgeber Seite 28).
B. Chirurgie von nicht resektablen GIST:
Tumoren, welche schon so gross und fortgeschritten sind, dass sie nicht mehr operiert werden können. Hier gibt es die Möglichkeit, Glivec® neoadjuvant über 4 - 6 Monaten zu geben und dann, wenn der oder die Tumor(en) kleiner geworden sind, die Operation durchzuführen. Nach der Operation muss Glivec® unbedingt immer weiter gegeben werden.
Rezidive, Metastasen: Das Ziel ist eine R0 Resektion, so dass der Körper nach der Operation vollständig tumorfrei ist. Anschliessend muss die Glivec-Behandlung beginnen. Bei kleineren Metastasen in der Leber (bis 3 cm) sind lokal zerstörende Verfahren (RFA, LITT) möglich. Diese Verfahren sind im Ratgeber, Kapitel 5 beschrieben, wo auch allgemein chirurgische GIST Therapien besprochen werden.
8. Behandlung mit Glivec®
Wenn ein Tumor nicht mehr operiert werden kann oder wenn Metastasen gebildet worden sind, gibt man Glivec®. Dieses ist seit Frühjahr 2001 in der klinischen Prüfung (als STI 571) seit Mitte 2002 als Glivec® (Wirkstoff Imatinib) für GIST im Handel eingeführt und stellt die erste wirkungsvolle medikamentöse Therapie dar.
Im Ratgeber Kapitel 6 ist das Thema sehr umfassend behandelt. Dies wird hier nicht wiederholt.
Die Strategie mit Glivec® ist auch aufgrund der Risikobewertung der Tumoren zu entscheiden (Ratgeber Kapitel 4.4.).
Sehr wichtig ist die strikte Befolgung der folgenden Regeln, weil deren Nichtbeachtung schwerwiegende Folgen für die Patienten hat:
Eine begonnene Glivec®-Behandlung darf nicht mehr abgebrochen werden, weil sonst nach wenigen Monaten ein Aufflammen von vielen Tumoren entsteht, wie das in einer französischen klinischen Studie nachgewiesen worden ist. Vgl. Kapitel 6.8. im Ratgeber.
Das Unterbrechen der Glivec®-Behandlung aufgrund einer Operation ist so kurz wie möglich zu halten: Glivec® bis am Tage vor der Operation einnehmen und nach der Operation wieder beginnen, sobald man Tee und Zwieback oder dünne Suppe essen darf, also 3 - 5 Tage nach der Operation. Die ganze Unterbrechung der Glivec®.-Einnahme darf nicht länger als 7 Tage dauern.
Welche Medikamente darf man unter Glivec® sicher einnehmen ohne Wechsel-wirkungen zu befürchten:
Uebelkeit: Metoclopramid, Alizaprid
Schmerz: Ibuprofen
Durchfall: Loperamid
Blutarmut: Eisen, EPO (Erythropoietin)
Wechselwirkungen mit Glivec®: Ratgeber, Kapitel 6.10.
Ärzte und Apothekern können sich bei Novartis bzgl. Wechselwirkungen erkundigen - Novartis bietet hierfür detaillierte Tabellen der Arzneimittel mit möglichen Wechselwirkungen
Grapefruit und Grapefruit-Saft sowie Johanniskraut und Medikamente gegen Depression mit Johanniskraut-Extrakt können starke Wechselwirkungen mit Glivec® eingehen und sollten daher unter Glivec® nicht eingenommen werden.
Adjuvante Behandlung mit Glivec® nach vollständiger Entfernung des Primär-tumors (keine Metastasen):
Es laufen klinische Prüfungen zum Vergleich von 1 Jahr Glivec® versus Placebo in den USA, 2 Jahre versus Kontrolle (kein Placebo) in Europa (EORTC-Studie) und 1 Jahr Glivec® versus 3 Jahre Glivec® (keine Kontrollgruppe ohne Therapie!) in Skandinavien und Deutschland. Ob das gut ist, kann zur Zeit noch nicht gesagt werden, so dass die Teilnahme an einer der Studien wichtig ist. Die Studien konzentrieren sich vor allem auf Patienten nach Entfernung von grossen Tumoren mit hoher Mitosezahl (grosse Aggressivität des Tumors, hohes Risiko).
9. Nebenwirkungen unter Glivec®
Ratgeber, Kapitel 6.7.
10. Nachsorge-Untersuchungen unter Glivec®
Grundsätzlich Alle 3 Monate CT
Nach längerer Behandlung mit Glivec® und Stabilität evtl. Alle 4 Monate CT
Grössere Intervalle sollen nicht gemacht werden, weil man sonst einen erneut wachsenden Tumor (Relapse, Progress) erst sehen würde, wenn er schon gross ist (Ratgeber, Kapitel 6.13.). Gleichzeitig allgemeine Untersuchung, Gewicht, Blutdruck etc., und Blutuntersuchungen / Laborwerte: Blut-, Leber-, Nieren-Werte.
11. Therapie-Möglichkeiten bei Resistenz-Entwicklung gegen Glivec®
Die Strategie bei progredienter Erkrankung ist im Diagramm auf Seite 26 des Ratgebers dargestellt. Die Strategie (Erhöhung der Glivec®-Dosierung, neue Medikamente) bei progredienter Erkrankung wird hier nicht wiedergegeben, weil sie im Ratgeber sehr umfassend und nach dem neuesten Stand des Wissens, September 2005, dargestellt ist (Ratgeber Kapitel 6.12. und Kapitel 7.).
Folgen bei Absetzen von Glivec®:
Die Entscheidung, Glivec® abzusetzen, kann sehr weitreichende Folgen haben. Ein solcher Entscheid darf weder vom Hausarzt, noch vom Gastroenterologen noch vom Viszeralchirurgen getroffen werden, sondern nur vom GIST-Spezialisten. Unbedingt eine Zweitmeinung bei einem GIST-Spezialisten einholen.
(Jeder kompetente und verantwortungsbewusste Arzt hat damit kein Problem.)
12. Schwangerschaft oder Zeugung unter Glivec®
Schwangerschaft und Zeugung unter Glivec® müssen ausnahmslos ausgeschlossen werden. c-KIT-Blockade hat auf die Stammzellen einen grossen Einfluss. Es muss deshalb als sicher angenommen werden, dass schwere Schädigungen auftreten könnten (Ratgeber Kapitel 6.11.).
13. Das deutsche GIST-Register (www.gist-register.de)
Dr. Reichardt ist der Sprecher des GIST-Registers - Frau Dr. Wardelmann leitet dessen Koordination. Hierbei geht es um die Erfassung möglichst vieler Einzelheiten von möglichst vielen GIST-Patienten. Man will mehr wissen und lernen über GIST. Dies wird erst längerfristig etwas bringen, sicher nicht in nächster Zeit für die Patienten, die ihre Daten gegeben haben.
Erfahrungen bündeln = Nutzen auf lange Sicht.
Die Mitglieder des Lebenshauses haben einen entsprechenden Fragebogen erhalten.
Anmerkung des Protokoll-Verfassers: In der Schweiz und Österreich ist der Aufbau je eines nationalen GIST-Registers vorgesehen (Patienten-Datenschutz, gesetzliche Vorschriften). Die Daten der drei nationalen Register werden dann anonymisiert von den speziell dafür bezeichneten Pathologen verglichen und bewertet (Ratgeber 8.10. - S. 74).
Redaktion dieser Zusammenfassung:
Dr.sc.nat. Ulrich Schnorf
GIST Selbsthilfegruppe Schweiz
Landesvertreter Schweiz des Lebenshaus und der Life Raft Group