Période du 22 octobre 2004 de 13.45 à 18.30 heures
(par le Dr. Ulrich Schnorf, Zoug/Suisse)

Le résumé qui va suivre n’est pas divisé par conférencier de façon chronologique mais par thème traité, afin que les participants, les patients atteints de GIST et leurs accompagnants aient une bonne vue d’ensemble compréhensible. Là où les conférenciers ont fournis des chiffres qui diffèrent légèrement, le domaine est indiqué et les conférenciers sont mentionnés au besoin. Pour des raisons de simplification, seule la forme masculine est utilisée lorsque des données générales sur les patients sont fournies, mais il va de soi que la forme féminine est placée sur le même pied d’égalité

Thèmes traités:

1. Endroits où les GIST apparaissent
2. Incidence des GIST
3. Comment les tumeurs GIST sont identifiées et détectées
4. Diagnostic
5. Détermination de l’exon
6. Dissémination des cellules de GIST par la voie sanguine
7. Traitement des GIST: chirurgie et Glivec®
8. Effets secondaires
9. Examens de contrôle
10. Développement de résistances à Glivec®
11. Possibilités de traitement lors du développement de résistances à Glivec®
12. Interactions avec Glivec®
13. Produits à base de gui
14. Grossesse ou conception avec Glivec®
15. Registre des GIST

1. Endroits où les GIST apparaissent
Les GIST se forment par une mutation des cellules de Cajal, qui sont de petites cellules interstitielles localisées autour des agrégats de cellules nerveuses dans la paroi extérieure du tractus digestif. Ces cellules nerveuses se trouvent entre les couches musculaires circulaire et longitudinale de la paroi de l’œsophage, de la paroi gastrique ou de la paroi intestinale et dirigent les mouvements qui effectuent le transport de la nourriture à travers le tractus gastro-intestinal (péristaltique).
Chez les sujets sains, les cellules de Cajal donnent une impulsion de croissance/division, lorsqu’elles sont stimulées par un ligand supplémentaire (par ex. une hormone). Par contre, quand ces cellules se transforment par mutation en une cellule cancéreuse c-kit, elles donnent alors constamment l’impulsion de croissance/division, ce qui provoque le développement du cancer. La mutation peut se produire à différents endroits, différents exons (voir point 5) des gènes dans les cellules de Cajal. Il en résulte ainsi diverses sortes de GIST.
Les GIST peuvent apparaître dans tout le tractus digestif, de l’oesophage jusqu’au rectum. La fréquence de ces tumeurs dans les différents organes du tractus digestif se présente comme suit:
Oesophage 2% Estomac 60% Intestin grêle 34% Gros intestin+rectum 4% (Chiffres de Mme Dr. Wardelmann).

Les GIST font partie des sarcomes des parties molles, mais représentent seulement 2-3% de ce type de sarcomes. En effet, ces tumeurs sont si rares que peu de gastroentérologues les connaissent. Les oncologues et les chirurgiens viscéraux n’ont pas non plus tous de l’expérience avec les GIST à ce jour, ce qui pose un grave problème aux patients. De plus, il existe peu de centres de compétence, à savoir des cliniques ayant une grande expérience dans ce domaine (8-10 en Allemagne, 1 en Suisse, 3 en Autriche). En général, ce sont les cliniques où les études effectuées avec Glivec® (voir plus loin) ont également été menées. Les GIST sont toujours des tumeurs malignes, ce qui signifie qu’elles peuvent toujours former des métastases, même si les périodes de temps qui s’écoulent entre la formation de la tumeur primaire et les premières métastases sont extrêmement variables. Les GIST ne peuvent jamais être considérées comme inoffensives, même s’il existe plusieurs degrés d’agressivité d’après les connaissances actuelles, selon l’endroit et la taille de la tumeur primaire et selon l’activité mitotique (rapidité de la division cellulaire).

2. Incidence des GIST
A l’heure actuelle, on suppose qu’il y a 15 à 20 nouveaux malades sur 1 million d’habitants par an. Cette statistique est valable pour l’Amérique du Nord et l’Europe, où les études sur les GIST sont les plus poussées. Cela signifie qu’il y a 1200 à 1600 nouveaux cas par année en Allemagne et environ 100 à 150 en Suisse et en Autriche.

3. Comment les tumeurs GIST sont identifiées et détectées
1/3 sont identifiées par hasard, par exemple lors d’une autre opération ou lors d’un CT scan effectué pour une autre raison. Le patient ne se sentait pas incommodé et n’avait rien remarqué jusque-là. Une opération est alors possible ou peut être effectuée en même temps selon les circonstances. On peut dans ce cas couper dans le tissu sain environnant.
1/3 sont détectées lors d’un examen par CT scan en raison de légers troubles. Il n’est pas trop tard et une opération est encore possible. La tumeur peut être complètement enlevée et on peut couper dans le tissu sain environnant.
1/3 sont détectées trop tard lorsque la ou les tumeurs sont tellement grosses qu’on les sent distinctement ou qu’elles provoquent des complications (tuméfaction abdominale prononcée, douleurs, saignements abondants), ou lorsque la tumeur est déjà métastasée (dans le foie la plupart du temps).

4. Diagnostic

On détecte la tumeur à l’aide d’un CT scan ou d’une résonance magnétique/IRM et l’on peut mesurer sa taille. Le PET scan montre un métabolisme actif. Un PET scan actif signifie que la tumeur a son propre métabolisme et croît. Le PET-CT scan est la méthode d’examen la plus moderne, au cours de laquelle un PET scan et un CT scan sont effectués en même temps en un passage. Un ultrason est moins approprié, car le CT scan est plus précis sur le plan visuel.
Il faut détecter c-kit (CD 117) dans chaque GIST. Les GIST c-kit positives sont les plus courantes, bien qu’il existe également des GIST c-kit négatives. Les GIST c-kit négatives (environ 20%) présentent une mutation du PDGF et n’apparaissent que dans l’estomac (Dr. Schlemmer). L’examen doit être effectué par un histologiste qui a de l’expérience avec les GIST. La détection de c-kit est un examen immunohistochimique au cours duquel les cellules tumorales prennent une couleur précise provoquée par des substances bien déterminées.
Le premier examen comprend la plupart du temps les points suivants:
- Examen corporel
- Formule sanguine, tests de la fonction hépatique, tests de la fonction rénale
- Histologie et examen immunohistochimique pour détecter c-KIT
- CT scan (tomographie par ordinateur)
Un PET scan est effectué surtout avant et après le début du traitement avec Glivec®. Avec Glivec®, le métabolisme de la tumeur est stoppé après 12-24 heures déjà. En général, on effectue un PET scan avant le traitement et 2 semaines après le début du traitement. De ce fait, on peut voir rapidement si Glivec® est efficace. Le PET scan est alors «éteint».

5. Détermination de l’exon
Exon 9:    10-18% des cas, taux de réponse à Glivec® = 45%
Exon 11:  60-80% des cas, taux de réponse à Glivec® = 80%
Exon 13:  <5% de tous les cas, taux de réponse à Glivec® = inconnu
Exon 17:  <5% de tous les cas, résistances au traitement avec Glivec® (Glivec® ne sert à rien)
Les taux de réponse à Glivec® des derniers médicaments qui sont seulement en étude clinique varient. On sait à présent que SU 11248 est plus efficace en ce qui concerne exon 9 et agit beaucoup moins bien par contre dans le cas d’exon 11. Les examens de détermination de l’exon sont effectués à l’heure actuelle seulement dans l’institut de Mme Dr. Wardelmann comme desexamens de routine . Or, il se pourrait que de tels examens gagnent de l’importance à l’avenir, si plusieurs médicaments différents ayant des effets variés sur les divers exons sont disponibles et que le traitement peut ainsi être d’avantage ciblé. Cependant, tous les nouveaux médicaments à l’exception de Glivec® se trouvent encore aux premiers stades des tests ou pas encore en étude clinique à l’heure actuelle.
La détermination de l’exon peut être utile lorsqu’il s’agit de décider entre une opération et Glivec®, lorsque le cas est difficile sur le plan chirurgical: Glivec® s’il s’agit d’exon 9 et 11, opérer dans le cas d’exon 13 et 17, car Glivec® n’est pas efficace en ce qui concerne ces derniers.

6. Dissémination des cellules de GIST par la voie sanguine
Le coeur pompe environ 5 à 6 litres de sang par minute à travers le corps (c’est-à-dire tout le sang en circulation), ce qui signifie que les cellules de GIST qui parviennent dans le sang sont disséminées très rapidement dans tout le corps. Les cellules de GIST arrivent dans le sang surtout lorsqu’une tumeur éclate et provoque ensuite des saignements internes ou gastro-intestinaux importants. Cela se produit notamment lorsque l’on découvre une GIST trop tard, mais cela pourrait aussi arriver pendant une opération. Par conséquent, les opérations des GIST doivent être effectuées par des chirurgiens viscéraux expérimentés.

7. Traitement des GIST: chirurgie et Glivec®
Il faut souligner au départ que les points suivants sont importants en ce qui concerne les GIST:

• Les GIST doivent être opérées si possible. Si la chirurgie n’est plus possible:
• Il faut traiter les GIST avec Glivec®. La chimiothérapie et la radiothérapie ne servent à rien et provoquent de graves effets secondaires.
• Les GIST peuvent poser des problèmes de diagnostic. machen aber schwere Nebenwirkungen.
• Les GIST peuvent poser des problèmes de diagnostic.
• Les GIST doivent être analysées seulement par des spécialistes.
• Les GIST doivent continuer à faire l’objet d’études cliniques et de recherches intensives

A. Chirurgie (opération ou résection)
Tant qu’une opération est possible, c’est le traitement de premier choix.

B. Glivec
Lorsqu’une tumeur n’est plus opérable ou que des métastases se sont formées, on administre Glivec® aux patients. Glivec® est en étude clinique depuis le printemps 2001, il a été mis en vente à la mi-2002 pour traiter les GIST et représente la première thérapie médicamenteuse efficace. Pour la première fois, les patients qui ne peuvent plus être opérés ont une chance de survie. Avant l’apparition de Glivec®, ces patients (sur le plan statistique) mouraient généralement en quelques mois. Glivec® est un produit de Novartis avec lequel on a maintenant plus de 4 ans d’expérience en ce qui concerne les GIST. A l’origine, Glivec® avait été développé contre la LMC (leucémie myéloïde chronique).
Glivec® est ce que l’on appelle un inhibiteur de signaux, à savoir un médicament qui bloque de façon parfaitement ciblée le métabolisme de la cellule c-kit mutée. Ce blocage est un blocage compétitif de l’ATP, le fournisseur d’énergie de la cellule. Ainsi, Glivec® tient l’énergie éloignée de la cellule et bloque de ce fait le métabolisme de la cellule de GIST. Cela se produit dans l’intervalle de 12 à 24 heures déjà, c’est pourquoi on voit si rapidement les résultats, dans un PET scan par exemple. Glivec® n’est pas une chimiothérapie classique, au cours de laquelle toutes les cellules à division rapide sont éliminées et dont les effets secondaires sont par conséquent beaucoup plus graves. Par comparaison, Glivec® a des effets secondaires peu importants.

Dosage de Glivec: 400 mg par rapport à 800 mg

1. Pas de différence en ce qui concerne le taux de réponse primaire
2. La progression/le développement de résistances semble plus lent avec 800 mg
3. Pas d’indication que les courbes de vie diffèrent jusqu’à présent
4. En cas d’efficacité insuffisante avec 400 mg, l’augmentation à 800 mg provoque une amélioration chez 35% des patients.

(Remarque de l’auteur du protocole: le Life Raft Group publiera ses propres études lors du congrès CTOS à Montréal le 12 novembre 2004, qui devraient attester que nettement moins de résistances apparaissent ou qu’elles se développent plus tard avec 600 mg ou plus qu’avec 400 mg. Ce dossier devra alors être examiné dans les détails). Il existe également des cas où la tumeur est trop grosse et l’opération trop risquée. Cependant, après un traitement de 6-12 mois avec Glivec®, il arrive que la tumeur ait diminué à tel point qu’elle peut être éliminée par geste opératoire.

8. Effets secondaires
Il existe chez le Life Raft Group toute une classification des effets secondaires de Glivec®: www.liferaftgroup.org, News, Newsletter Oct. 2001. En général, Glivec® est relativement bien supporté. Les effets secondaires sont plus prononcés au début du traitement et diminuent après 1-3 mois. De plus, il existe des mesures ou des médicaments efficaces contre certains effets secondaires.

Lorsque le sang a un faible taux d’érythrocytes et d’hémoglobine, le taux de fer dans le sang doit d’abord être déterminé. S’il est trop bas, le patient doit prendre un produit contenant du fer. EPO est seulement indiqué lorsque le patient n’a pas de carence en fer.

Une augmentation du dosage de 400 à 800 mg a d’abord pour conséquence une fatigue plus intense, de la neutropénie et de l’érythropénie. D’autres effets secondaires graves n’ont généralement pas lieu lors de l’augmentation du dosage.

9. Examens de contrôle
Après une opération, plus de tumeurs, pas de métastases :
Pendant les 2 premières années :                        CT scan tous les 3 mois
Pendant les 3 années suivantes :                         CT scan tous les 6 mois
Après 5 ans sans tumeurs :                         CT scan annuel pendant toute la vie

Avec Glivec®:
CT scan tous les 3 mois.
La détermination du taux plasmatique n’est pas courante chez les spécialistes des GIST allemands (en dehors des études). (Elle ne peut être effectuée que par quelques laboratoires et n’est pas remboursée par les caisses). Remarque de l’auteur du protocole : le Prof. Leyvraz du CHUV à Lausanne, Suisse, fait des recherches dans ce domaine et espère pouvoir établir un dosage de Glivec® individuel selon le taux plasmatique et ralentir ainsi le développement des résistances (progression) de façon significative. Le Prof. van Oosterom à Leuven est du même avis. Une publication sur le sujet paraîtra probablement au cours du premier trimestre 2005. On en saura alors d’avantage.

10. Développement de résistances à Glivec® (Dr. Reichardt)
Avec Glivec®, des résistances (progression) partielles (locales) ou totales (systémiques) peuventapparaître après 2-3 ans de traitement. Cependant, il ne faut en aucun cas arrêter la prise du médicament, car sinon les tumeurs croissent beaucoup plus rapidement

1. La tumeur forme un nombre beaucoup plus important d’ «antennes» (récepteurs c-kit). Dans ce cas, on peut arrêter la croissance tumorale en augmentant le dosage de Glivec® de 400 à 800 mg (évent. 1200 mg max.).
2. La tumeur effectue une nouvelle mutation et forme un nouveau «verrou» dans lequel Glivec® ne peut pas rentrer. Cependant, il se peut que seule une ou très peu de tumeurs fassent cette nouvelle mutation et que les autres tumeurs soient encore sensibles à Glivec®.

Il est très difficile de juger le succès des traitements des GIST, parce que ces tumeurs se comportent complètement différemment des tumeurs connues à ce jour. Il arrive qu’une tumeur paraisse plus grande ou plus sombre dans le CT scan et ne se développe cependant pas, mais se transforme en kyste (inactif dans le PET scan). Seul un spécialiste dans ce domaine doit décider si le traitement avec Glivec® peut être arrêté. En effet, sans autre traitement efficace, l’arrêt de la prise de Glivec® a pour conséquence une croissance tumorale considérable dans l’intervalle de quelques jours ou semaines et parfois même la mort du patient !

En cas de progression, à savoir de résistances partielles ou totales à Glivec®, un PET scan peut s’avérer utile. Il se peut que sur 10 foyers, un seul soit actif et se développe ou qu’une nouvelle tumeur croisse, mais pas les autres.
Il arrive aussi que la majorité des tumeurs se développent, c’est-à-dire qu’il y a une progression généralisée (systémique).

Initialement, seules 10 à 20% des GIST sont résistantes à Glivec®. Cependant, après 2-3 ans, des résistances partielles ou totales peuvent se développer chez 65% des patients qui ont été d’abord traités efficacement avec Glivec®.

11. Possibilités de traitement lors du développement de résistances à Glivec® (Dr. Reichardt)

1. Augmenter le dosage de Glivec® à 800 mg (1200 mg max.)
2. Continuer à administrer Glivec® et compléter le traitement avec un deuxième médicament : PKC 412 ou RAD 001. Cependant, il faut faire très attention aux interactions : PKC 412 diminue fortement le taux plasmatique de Glivec®, tandis que RAD 001 l’augmente. De ce fait, le dosage de Glivec® doit être adapté en conséquence. Seul le Dr. Reichardt à de l’expérience dans ce domaine en Europe à l’heure actuelle et il n’en est lui aussi qu’aux premiers stades des essais.
3. 3. Un nouveau médicament doit être testé. Cependant, il doit également bloquer c-kit, sinon il est très dangereux d’arrêter le traitement avec Glivec®. Attention : l’arrêt de la prise de Glivec® peut provoquer une dégradation dramatique de l’état de santé du patient après 1-2 semaines déjà.

Opérer sous Glivec® : arrêter le traitement seulement le jour avant l’opération et le recommencer dès que le patient peut manger des biscottes et boire du thé, à savoir 2 à 5 jours après l’opération. Si le chirurgien l’exige (par crainte d’un danger d’hémorragie), recommencer le traitement au plus tard 1 semaine après l’intervention.

Conséquences dues à l’arrêt de Glivec®:
La décision d’arrêter le traitement peut avoir des conséquences considérables. Une telle décision ne doit être prise ni par le médecin-conseil, ni par le gastroentérologue, ni par le chirurgien viscéral, mais uniquement par un spécialiste des GIST. Il faut absolument demander une seconde opinion à un spécialiste des GIST, ce qui ne pose problème à aucun médecin compétent et responsable.

Nouveaux médicaments:
Le nouveau médicament doit être au moins aussi efficace que Glivec® chez le patient. Sinon, ne rien changer! Il faut décider individuellement quel nouveau médicament peut être administré. La recherche avance rapidement et toute une série de produits seront prochainement en étude clinique:

SU 11248 de Pfizer est en étude clinique, phase III. Blocage de c-kit et autres blocages. Cette étude présente cependant de grands désavantages:
Premièrement, Pfizer exige que 35% des patients reçoivent un placebo, ce qui est très problématique sur le plan éthique. Pour l’Allemagne, un „compassionate use programm“ va probablement être mis en place en dehors de l’étude clinique et sans placebo.
Deuxièmement, le traitement a des cycles de 4 semaines de médicament et 2 semaines de pause, car les effets secondaires seraient sinon trop graves. Cependant, cette pause de 2 semaines pose problème. En effet, une nouvelle croissance tumorale importante a eu lieu chez quelques patients pendant ce laps de temps. Chez d’autres patients chez qui Glivec® ne fonctionnait plus, ce médicament est efficace, mais l’on ne connaît à l’heure actuelle que 6-8 cycles en ce qui concerne les GIST. Peu de patients atteints de GIST participent à l’étude par rapport aux quelque 100 patients atteints de LMC. En outre, l’étude sur les GIST n’est en cours que depuis 2004.

AMG 706 d’Amgen: : le Dr. Reichardt pourra commencer la phase II de l’étude de ce médicament fin 2004 – début 2005.

BMS 354825 de Bristol Meyers Squibb: l’étude de ce médicament a commencé chez le Prof. Demetri à Boston (DFCI) ainsi qu’en Grande-Bretagne (phase I ou II). Elle arrivera probablement en 2005 en Europe continentale.
2-3 autres substances sont encore dans les toutes premières phases des études. Par conséquent, on ignore quels sont leurs effets chez les patients atteints de GIST.
Ce que l’on peut dire en principe est que les nouveaux médicaments bloquent non seulement c-kit mais encore d’autres endroits. De ce fait, ils ont un spectre d’action plus large et moins spécifique que Glivec® et peuvent éventuellement être efficaces contre les tumeurs résistantes à Glivec®. Cependant, ces médicaments ont vraisemblablement aussi d’avantage d’effets secondaires, justement parce qu’ils bloquent plus d’endroits, en partie aussi des cellules utilisées pour le métabolisme normal.

12. Interactions avec Glivec®
De nombreux médicaments, mais aussi des substances végétales telles que le millepertuis et le pamplemousse ont parfois des interactions importantes avec Glivec®: augmentation ou baisse du taux plasmatique, respectivement de la vitesse de sécrétion. Il existe des listes de ces produits.
- C’est surtout l’ibuprofène qui est recommandé contre les douleurs. Le paracétamol ne devrait pas être pris en raison de son effet toxique sur le foie en combinaison avec Glivec®.
- L’aspirine ne devrait pas être prise à long terme avec Glivec® à cause du danger d’hémorragie.
- Avant les opérations, l’héparine peut être administrée avec Glivec®, par contre la warfarine et les anticoagulants analogues sont interdits.

13. Produits à base de gui:
Pas d’efficacité attestée contre les GIST. En effet, une nouvelle croissance tumorale n’a pas pu être empêchée avec ces produits jusqu’à présent. De plus, on ignore quelles sont les interactions avec Glivec®.

14. Grossesse ou conception avec Glivec®
La grossesse et la conception avec Glivec® doivent être exclues sans exception. En effet, le blocage de c-kit a une grande influence sur les cellules souches. Par conséquent, il faudrait certainement s’attendre à de graves dommages

15. Registre des GIST
Il s’agit du recensement du plus grand nombre de détails possible sur un maximum de patients, car on aimerait en savoir et en apprendre d’avantage sur les GIST. Cela ne sera certainement pas profitable dans un futur proche aux patients qui ont fourni leurs données, mais seulement à long terme.
Madame Dr. Wardelmann dirige la coordination du registre des GIST.
Dr. Reichardt est le porte-parole du registre des GIST.
Rassembler les expériences = profitable à long terme
Les membres de la Maison de la Vie ont reçu un questionnaire en conséquence. Remarque de l’auteur du protocole: en Suisse et en Autriche, l’établissement d’un registre national est prévu (protection des données sur les patients, prescriptions légales). Les données des trois registres nationaux seront alors comparées et évaluées sous forme anonyme par les pathologues spécialement désignés pour cette tâche.

Rédaction de ce résumé:
Dr.sc.nat. Ulrich Schnorf
Groupe d’entraide GIST Suisse
Représentant national de la Maison de la Vie et du Life Raft Group en Suisse