2. GIST-FORUM des Lebenshaus für Patienten und Begleiter am 22./23. Oktober 2004 in Frankfurt-Eschborn

Zusammenfassung der für GIST Patienten wichtigen
aktuellen Daten und Fakten aus den Vorträgen der Referenten:
Dr. Marcus Schlemmer, München
PD Dr. Eva Wardelmann, Bonn
Prof. Dr. Jochen Schütte, Düsseldorf
Dr. Peter Reichardt, Berlin

Zeitraum 22. Oktober 2004 – von 13.45 bis 18.30 Uhr
(Von Dr. Ulrich Schnorf – Zug/Schweiz)

Die folgende Zusammenfassung ist nicht chronologisch, nach Referenten gegliedert, sondern fasst Themen zusammen. Damit soll für die Teilnehmer, GIST-Patienten und Begleiter, eine gut verständliche Übersicht gegeben werden. Dort, wo von den Referenten leicht abweichende Zahlen gegeben worden sind, wird der Bereich angegeben, allenfalls wird auf die Referenten verwiesen. Der Einfachheit halber wird bei allgemeinen Personen-Angaben nur die männliche Form verwendet. Selbstverständlich ist die weibliche Form gleichberechtigt.

Inhalt:

Wo GIST entstehen
Inzidenz von GIST
Wie man GIST-Tumoren erkennt und findet
Diagnostik
Exon-Bestimmung
Streuung von GIST-Zellen über das Blut
Therapie von GIST: Chirurgie und Glivec®
Nebenwirkungen
Nachsorge-Untersuchungen
Resistenz-Entwicklungen gegen Glivec®
Therapie-Möglichkeiten bei Resistenz-Entwicklung gegen Glivec®
Wechselwirkungen mit Glivec®
Mistel-Präparate
Schwangerschaft oder Zeugung unter Glivec®
GIST-Register

1. Wo GIST entstehen
GIST entstehen durch Mutation der Zellen von Cajal. Dies sind kleine interstitielle Zellen, die um die Nervenzell-Aggregate herum in der äusseren Wand des Verdauungstraktes angeordnet sind. Diese Nervenzellen liegen zwischen den Ring- und den Längsmuskeln der Speiseröhren-, Magen- oder Darmwand und steuern die Bewegungen, welche den Transport der Nahrung durch dem Magen-Darmtrakt bewirken (Peristaltik).
Die Cajal-Zellen geben bei Gesunden einen Wachstums-/Teilungsimpuls, wenn sie von einem zusätzlichen Liganden (z.B. einem Hormon) angeregt werden. Wenn diese Zellen nun mutieren zu einer c-KIT Krebszelle, dann geben sie den Wachstums-/Teilungsimpuls ständig und das bewirkt das Krebswachstum. Die Mutation kann an verschiedenen Orten, verschiedenen Exons (siehe Punkt 5) der Gene in den Cajal-Zellen geschehen. Daraus entstehen verschiedene Arten von GIST.
GIST kann im ganzen Verdauungstrakt von der Speiseröhre bis in den Mastdarm entstehen. Die Häufigkeit in den verschiedenen Organen des Verdauungstraktes stellt sich wie folgt dar:
Speiseröhre 2% Magen 60% Dünndarm 34% Dickdarm+Mastdarm 4%
(Zahlen von Frau Dr. Wardelmann).

GIST gehören zu den Weichteil-Sarkomen, machen aber nur 2-3 % aller Weichteil-Sarkome aus. GIST sind so selten, das wenige Gastroenterologen sie kennen. Auch nicht alle Onkologen und Viszeralchirurgen haben bisher Erfahrung mit GIST. Das ist ein großes Problem für die Patienten. Es gibt zur Zeit wenige GIST-Kompetenzzentren, d.h. Kliniken mit umfangreicher GIST-Erfahrung (in Deutschland 8-10, in der Schweiz 1, in Österreich 3). In der Regel sind das die Kliniken, in welchen auch die klinische Prüfungen mit Glivec® (s. unten) durchgeführt worden sind.
GIST sind immer bösartige Tumoren, das heisst sie können immer Metastasen bilden, wenn es auch sehr stark unterschiedliche Zeitintervalle vom Primärtumor bis zu ersten Metastasen gibt. GIST darf man nie als harmlos bezeichnen, obwohl es nach heutiger Kenntnis verschiedene Grade von Aggressivität gibt, je nach Lage, Grösse des Primärtumors und je nach der mitotischen Aktivität (Zellteilungsgeschwindigkeit).

2. Inzidenz von GIST
Pro Jahr werden zur Zeit etwa 15 bis 20 Neuerkrankungen auf 1 Mio. Einwohner vermutet. Diese Statistik gilt für Nordamerika und Europa, wo GIST am besten untersucht sind. Das bedeutet, dass in Deutschland pro Jahr etwa 1200 bis 1600 neue GIST-Erkrankungen entstehen, in der Schweiz und in Oesterreich je etwa 100 bis 150.

3. Wie man GIST-Tumoren erkennt und findet
1/3 werden zufällig erkannt, z.B. bei einer anderen Operation oder einem CT bei einer anderen Abklärung. Der Patient hatte keine Beschwerden und merkte bislang nichts. Eine Operation ist möglich oder kann u. U. gleichzeitig erledigt werden. Es kann im umliegenden gesunden Gewebe geschnitten werden.
1/3 werden bei einer CT-Untersuchung gefunden, wegen kleiner Beschwerden - noch nicht zu spät. Eine Operation ist noch gut möglich. Der Tumor kann ganz entfernt werden und es kann im umliegenden gesunden Gewebe geschnitten werden.
1/3 werden zu spät entdeckt, wenn der Tumor oder mehrere Tumoren schon so gross sind, dass sie deutlich gespürt werden oder Beschwerden machen (starke Schwellung im Bauchraum, Schmerzen, starke Blutungen) bzw. der Tumor bereits (in den meisten Fällen in die Leber) metastasiert ist.

4. Diagnostik

CT, MRT/MRI, PET, PET-CT

Mit CT und MRT/MRI erkennt man den Tumor und kann seine Grösse messen. Das PET zeigt aktiven Stoffwechsel. Ein aktives PET bedeutet, dass der Tumor Stoffwechsel hat und wächst. Das PET-CT ist die modernste Untersuchungsmethode, bei der gleichzeitig ein PET und ein CT in einem Durchgang für den Patienten gemacht wird.
Ultraschall ist weniger geeignet, weil man weniger genau sehen kann als mit dem CT.
Jeder GIST muss auf den c-KIT (CD 117) untersucht werden. Die c-KIT positiven GIST sind die häufigsten, obwohl es auch c-KIT negative GIST gibt. Die etwa 20% c-KIT negativen GIST haben eine PDGF-Mutation und kommen nur im Magen vor (Dr. Schlemmer). Die Untersuchung muss von einem mit GIST erfahrenen Histologen gemacht werden. Die c-KIT Bestimmung ist eine immunhistochemische Untersuchung, bei der mit ganz bestimmten Substanzen eine bestimmte Färbung der Tumorzellen entsteht.
Die Erstuntersuchung umfasst meistens folgenden Punkte:
- Körperliche Untersuchung
- Blutbild, Leberwerte, Nierenwerte
- Histologie und immunhistochemische Untersuchung auf c-KIT
- CT (Computer-Tomogramm)
Ein PET wird in erster Linie vor und nach Beginn einer Glivec®-Behandlung gemacht. Unter Glivec® stellt der Tumor-Stoffwechsel schon nach 12-24 Stunden ab. In der Regel wird vor Glivec® und 2 Wochen nach Beginn der Glivec®-Behandlung ein PET gemacht. Damit kann man rasch sehen, ob Glivec® wirksam ist. Das PET ist dann „abgelöscht“.

5. Exon-Bestimmung
Exon 9: 10-18% der Fälle, Ansprechrate für Glivec® = 45%
Exon 11: 60-80% der Fälle, Ansprechrate für Glivec® = 80%
Exon 13: <5% aller Fälle, Ansprechrate für Glivec® = unbekannt
Exon 17: <5% aller Fälle, therapieresistent mit Glivec® (Glivec® nützt nichts)
Bei den neueren, erst in klinischer Prüfung befindlichen Präparaten sind die Ansprechraten unterschiedlich zu Glivec®. Bekannt ist zur Zeit, dass SU 11248 besser bei Exon 9, jedoch wesentlich schlechter bei Exon 11 wirksam ist.
Exon-Untersuchungen werden zur Zeit nur im Institut von Frau Dr. Wardelmann routinemässig gemacht. Solche Untersuchungen könnten in Zukunft grösseren Stellen-wert bekommen, wenn mehrere verschiedene Präparate mit verschiedener Aktivitäten bei verschiedenen Exons zur Verfügung stehen sollten und dann die Therapie gezielter durchgeführt werden kann. Zur Zeit sind aber alle neuen Präparate ausser Glivec® noch in einem frühen Untersuchungs-Stadium oder noch gar nicht in klinischer Prüfung.
Exon-Bestimmungen könnten im Einzelfall auch wertvoll sein beim Entscheid Operation oder Glivec®, wenn die chirurgische Situation schwierig ist: Exon 9 und 11 Glivec®, Exon 13 und 17 operieren, weil Glivec® bei diesen nichts nützt.

6. Streuung von GIST-Zellen über das Blut
Das Herz pumpt pro Minute etwa 5 – 6 Liter Blut durch den Körper (also das ganze Blut im Kreislauf). Das bedeutet, dass GIST-Zellen, die ins Blut gelangen, sehr schnell über den ganzen Körper verteilt werden. GIST-Zellen gelangen vor allem ins Blut, wenn ein Tumor aufbricht und dann starke innere Blutungen oder Magen-Darmblutungen macht. Das geschieht vor allem dann, wenn man einen GIST zu spät entdeckt – könnte aber auch bei einer Operation geschehen. Deshalb müssen GIST Operationen von erfahrenen Viszeralchirurgen gemacht werden.

7. Therapie von GIST: Chirurgie und Glivec®
Eingangs ist festzuhalten, dass Folgendes bei GIST wichtig ist:

GIST soll wenn möglich operiert werden. Falls Chirurgie nicht mehr möglich ist:
GIST muss mit Glivec® behandelt werden. Chemotherapie oder Bestrahlung nützen nichts, machen aber schwere Nebenwirkungen.
GIST können diagnostische Probleme bieten.
GIST dürfen nur von Spezialisten beurteilt werden.
GIST brauchen weiterhin intensive klinische Prüfung und Forschung.

A. Chirurgie (Operation oder Resektion)
So lange eine Operation gut möglich ist, ist das die Therapie der Wahl.

B. Glivec
Wenn ein Tumor nicht mehr operiert werden kann oder wenn Metastasen gebildet worden sind, gibt man Glivec®. Glivec® ist seit Frühjahr 2001 in der klinischen Prüfung, seit Mitte 2002 für GIST im Handel eingeführt und stellt die erste wirkungsvolle medikamentöse Therapie dar. Damit haben erstmals Patienten eine Chance, die nicht mehr operabel sind. Vor Glivec® verstarben diese Patienten (statistisch betrachtet) in der Regel innerhalb von wenigen Monaten. Glivec® ist ein Produkt von Novartis mit dem man nun bei GIST über 4 Jahre Erfahrung hat. Ursprünglich war Glivec® gegen CML (Chronische Myeloische Leukämie) entwickelt worden.
Glivec® ist ein sogenannter Signalweghemmer, ein Medikament, das ganz gezielt den Stoffwechsel der mutierten c-KIT Zelle blockiert. Diese Hemmung ist eine kompetitive Hemmung von ATP, dem Energielieferanten der Zelle. Glivec® hält somit die Energie von der Zelle fern und blockiert damit den Stoffwechsel der GIST-Zelle. Dies geschieht bereits innerhalb von 12 bis 24 Stunden, deshalb sieht man Ergebnisse so schnell z.B. in einem PET. Glivec® ist keine klassische Chemotherapie, bei der alle sich schnell teilenden Zellen abgetötet werden und deshalb die Nebenwirkungen viel schwerer sind. Glivec® hat dagegen vergleichsweise geringe Nebenwirkungen.

Dosierung von Glivec: 400 mg versus 800 mg

Primäre Ansprechrate kein Unterschied.
Progress-/Resistenz-Entwicklung scheint unter 800 mg langsamer.
Bisher kein Hinweis, dass Lebenskurven sich unterscheiden.
Bei ungenügender Wirksamkeit von 400 mg - bringt Erhöhung auf 800 mg bei 35% der Patienten eine Besserung.

(Anmerkung des Protokoll-Verfassers: Die Life Raft Group wird am 12. November 2004 beim CTOS Meeting in Montreal eigene Untersuchungen publizieren, die belegen sollen, dass sich mit 600 mg oder mehr - deutlich weniger oder später Resistenzen entwickeln als mit 400 mg. Diese Unterlagen müssen dann genau studiert werden.)
Es gibt auch Fälle, wo ein Tumor zu gross ist und eine Operation zu gefährlich. Aber nach Glivec®-Behandlung von 6-12 Monaten kann sich der Tumor so verkleinert haben, dass nun eine operative Entfernung möglich ist.

Adjuvante Behandlung mit Glivec® nach vollständiger Entfernung des Primär-tumors (keine Metastasen):
Es laufen klinische Prüfungen (doppelblind mit Placebo) mit 1, 2, 3 Jahren adjuvanter Behandlung und dann Absetzen von Glivec®. Ob das gut ist, kann zur Zeit nicht gesagt werden. Adjuvante Behandlung ist nach heutigem Wissensstand gerechtfertigt nach Entfernung von grossen Tumoren mit hoher Mitosezahl (grosse Aggressivität des Tumors).

8. Nebenwirkungen
Es gibt in der Life Raft Group eine ganze Klassifizierung der Nebenwirkungen von Glivec®: www.liferaftgroup.org, News, Newsletter Oct. 2001. In der Regel wird Glivec® relativ gut vertragen. Die Nebenwirkungen sind am Anfang der Behandlung stärker, lassen aber nach 1-3 Monaten nach. Gegen bestimmte Nebenwirkungen gibt es gute Maßnahmen oder Medikamente.

Bei tiefem Gehalt des Blutes an Erythrozyten und Hämoglobin muss zuerst der Ferrit-Gehalt im Blut bestimmt werden. Ist dieser zu tief, muss ein Eisenpräparat gegeben werden. EPO soll man nur dann geben, wenn nicht Eisenmangel der Grund ist.
Eine Dosiserhöhung von 400 auf 800 mg hat in erster Linie höhere Fatigue und Neutropenie und Erythropenie zur Folge. Andere schwere Nebenwirkungen sind bei dieser Erhöhung in der Regel nicht zu erwarten.

9. Nachsorge-Untersuchungen
Nach Operation, keine Tumoren mehr vorhanden, keine Metastasen:
Über die ersten 2 Jahre: Alle 3 Monate CT
Folgende 3 Jahre: Alle 6 Monate CT
Nach 5 Jahren ohne Tumoren: Jährliches CT lebenslang

Unter Glivec®:
Alle 3 Monate CT.
Plasma-Spiegel-Bestimmung ist bei den deutschen GIST Spezialisten (außerhalb von Studien) nicht üblich. (Kann nur von wenigen Labors durchgeführt werden und wird von den Kassen nicht bezahlt.)
Anmerkung des Protokoll-Verfassers: Prof. Leyvraz vom CHUV in Lausanne, Schweiz, macht Forschung damit und hofft, eine individuelle Glivec®-Dosierung nach Plasma- Spiegel machen zu können und damit die Entwicklung von Resistenzen (Progress) wesentlich zu verzögern. Prof. van Oosterom in Leuven hat ähnliche Ansichten. Darüber wird voraussichtlich im ersten Quartal 2005 eine Publikation erscheinen. Dann kann man darüber mehr sagen.

10. Resistenz-Entwicklung gegen Glivec® (Dr. Reichardt)
Mit Glivec® können nach 2-3 Jahren teilweise (lokale) oder völlige (systemische) Resistenzen (auch Progress genannt) entstehen. Dennoch darf man mit Glivec® auf keinen Fall aufhören, weil sonst die Tumoren viel schneller wachsen.
Wie die Resistenzen entstehen:

Der Tumor bildet eine viel grössere Zahl von „Antennen“ (c-KIT-Rezeptoren). In diesem Fall kann man mit Erhöhung der Glivec® Dosierung von 400 auf 800 mg (evtl. bis max. 1200 mg) das Tumorwachstum wieder stoppen.
Der Tumor macht eine neue Mutation und bildet ein neues „Schloss“, in das Glivec nicht mehr passt. Es kann aber gut sein, dass nur ein oder ganz wenige der Tumoren diese neue Mutation machen und die übrigen Tumoren noch Glivec®-empfindlich sind.

Die Erfolgs-Beurteilung von GIST-Behandlungen ist sehr schwierig, weil GIST sich ganz anders verhalten als bisher bekannte Tumoren. Es kann sein, dass ein Tumor im CT grösser oder dunkler erscheint und dennoch kein Wachstum hat, sondern eine zystische Umwandlung (im PET inaktiv). Nur der GIST Spezialist darf entscheiden, ob Glivec® abgesetzt wird. Ohne andere wirksame Behandlung heisst Absetzen von Glivec®: innerhalb Tagen oder Wochen extremes Tumorwachstum und u.U. tödliche Folgen!

Bei Progress, also teilweiser oder ganzer Resistenz unter Glivec®, kann ein PET helfen. Es kann sein, dass von 10 Herden nur einer aktiv ist und wächst oder dass ein neuer Tumor wächst, die anderen aber nicht.
Es kann aber auch vorkommen, dass die überwiegende Zahl der Tumoren wächst, generalisierter (systemischer) Progress.
Initial sind nur 10 bis 20% der GIST resistent gegen Glivec®. Nach 2-3 Jahren können sich aber bei 65% der zuerst mit Glivec® erfolgreich behandelten Patienten teilweise oder völlige Resistenzen bilden.

11. Therapie-Möglichkeiten bei Resistenz-Entwicklung gegen Glivec®
(Dr. Reichardt)

Glivec®-Dosierung auf 800 mg (max. 1200 mg) erhöhen.
Glivec® weiter geben und ergänzen mit einem zweiten Präparat: PKC 412 oder RAD 001. Man muss dabei sehr gut auf die Wechselwirkungen achten: PKC 412 erniedrigt den Glivec®-Plasmaspiegel stark, während RAD 001 den Glivec®-Plasmaspiegel erhöht. Entsprechend muss die Glivec®-Dosierung angepasst werden. Zur Zeit hat in Europa nur Dr. Reichardt damit Erfahrung. Auch er ist dabei noch in einem frühen Versuchs-Stadium.
Ein neues Medikament muss versucht werden. Es muss aber auch c-KIT blockieren, sonst ist das Absetzen von Glivec® sehr gefährlich. Vorsicht: Absetzen von Glivec® kann schon nach 1-2 Wochen zu einer dramatischen Verschlechterung der Lage führen.

Operieren unter Glivec®: Glivec® erst am Tag vor der Operation absetzen und sofort wieder einsetzen, sobald der Patient Tee und Zwieback essen kann, also 2 bis 5 Tage nach der Operation. Wenn der Chirurg dies unbedingt verlangt (Angst vor Blutungs-gefahr), längstens 1 Woche nach der Operation Glivec® wieder geben.

Folgen bei Absetzen von Glivec®:
Die Entscheidung, Glivec® abzusetzen, kann sehr weitreichende Folgen haben. Ein solcher Entscheid darf weder vom Hausarzt, noch vom Gastroenterologen noch vom Viszeralchirurgen getroffen werden, sondern nur vom GIST-Spezialisten. Unbedingt eine Zweitmeinung bei einem GIST-Spezialisten einholen. Jeder kompetente und verantwortungsbewusste Arzt hat damit kein Problem.

Neue Medikamente:
Das neue Medikament muss bei einem Patienten mindestens gleich gut sein wie Glivec. Sonst nichts ändern! Welches neue Medikament gegeben werden kann, muss individuell beurteilt werden. Die Entwicklung läuft zur Zeit sehr schnell und es ist eine ganze Reihe von neuen Präparaten demnächst in der klinischen Prüfung:

SU 11248 von Pfizer ist in der klinischen Prüfung, Phase III. c-KIT Blockade und weitere Blockaden. Diese Prüfung hat aber grosse Nachteile:
Erstens verlangt Pfizer, dass 35% der Patienten Placebo erhalten, was ethisch sehr problematisch ist. Für Deutschland wird nun voraussichtlich ein „Compassionate Use Programm“ ausserhalb der klinischen Prüfung und ohne Placebo kommen.
Zweitens hat die Behandlung Zyklen von 4 Wochen Medikament und 2 Wochen Pause. Dies wird gemacht, weil die Nebenwirkungen sonst zu schwer wären. Diese Pause von 2 Wochen ist aber nicht unproblematisch. Bei einigen Patienten fand in dieser Pause bereits wieder ein starkes Tumorwachstum statt. Bei anderen Patienten, bei denen Glivec® nichts mehr genützt hatte, wirkt das Präparat gut, aber bisher sind bei GIST erst 6-8 Zyklen bekannt. Es sind vergleichsweise wenige Patienten mit GIST, aber einige 100 Patienten mit CML im Test. Mit GIST läuft die Prüfung erst seit 2004.

AMG 706 von Amgen: Dr. Reichardt wird mit der Prüfung dieses Produktes, Phase II, Ende 2004 – Anfang 2005 beginnen können.

BMS 354825 von Bristol Meyers Squibb: Die Prüfung dieses Präparates hat bei Prof. Demetri in Boston (DFCI) und in Grossbritannien begonnen (Phase I oder II). Sie wird wohl 2005 nach Kontinental-Europa kommen.

2-3 weitere Substanzen sind noch in sehr früher Phase. Ihre Wirkung bei GIST Patienten kennt man noch nicht.
Grundsätzlich ist zu sagen, dass die neuen Medikamente neben der c-KIT-Blockade noch andere Stellen blockieren. Sie haben deshalb eine breitere und weniger spezifische Wirkung als Glivec® und können evtl. auch bei Glivec®-resistenten Tumoren noch wirken. Vermutlich haben aber diese Präparate auch mehr Nebenwirkungen, weil sie eben mehr Stellen blockieren, die z.T. auch Zellen die für den normalen Stoffwechsel gebraucht werden.

12. Wechselwirkungen mit Glivec®
Zahlreiche Medikamente, aber auch pflanzliche Stoffe wie Johanniskraut und Grapefruit haben z.T. starke Wechselwirkungen mit Glivec®: Erhöhung oder Erniedrigung der Plasma-Spiegel bzw. der Ausscheidungs-Geschwindigkeit. Es gibt Listen dieser Präparate.
- Gegen Schmerzen wird in erster Linie Ibuprofen empfohlen. Paracetamol sollte nicht genommen werden wegen der Lebertoxizität in Kombination mit Glivec®
- Aspirin sollte nicht langfristig neben Glivec® genommen werden wegen Blutungsgefahr.
- Vor Operationen darf Heparin mit Glivec® gegeben werden, Warfarin und verwandte „Blutverdünner“ sind aber verboten.

13. Mistel-Präparate:
Eine Wirksamkeit gegen GIST ist nicht vorhanden, bisher konnte ein erneutes Tumorwachstum damit nicht verhindert werden. Über die Wechselwirkungen mit Glivec® weiss man nichts.

14. Schwangerschaft oder Zeugung unter Glivec®
Schwangerschaft und Zeugung unter Glivec müssen ausnahmslos ausgeschlossen werden. c-KIT-Blockade hat auf die Stammzellen einen grossen Einfluss. Es muss deshalb als sicher angenommen werden, dass schwere Schädigungen auftreten könnten.

15. GIST-Register
Es geht um die Erfassung möglichst vieler Einzelheiten von möglichst vielen Patienten. Man will mehr wissen und lernen über GIST. Dies wird erst längerfristig etwas bringen, sicher nicht in nächster Zeit für die Patienten, die ihre Daten gegeben haben.
Frau Dr. Wardelmann leitet die Koordination des GIST Registers
Dr. Reichardt ist der Sprecher des GIST-Registers.
Erfahrungen bündeln = Nutzen auf lange Sicht.
Die Mitglieder des Lebenshaus haben einen entsprechenden Fragebogen erhalten.
Anmerkung des Protokoll-Verfassers: In der Schweiz und Österreich ist der Aufbau je eines nationalen GIST-Registers vorgesehen (Patienten-Datenschutz, gesetzliche Vorschriften). Die Daten der drei nationalen Register werden dann anonymisiert von den speziell dafür bezeichneten Pathologen verglichen und bewertet.

Redaktion dieser Zusammenfassung:
Dr.sc.nat. Ulrich Schnorf
GIST Selbsthilfegruppe Schweiz
Landesvertreter Schweiz des Lebenshaus und der Life Raft Group