Rapport de la 4ème réunion du groupe d’entraide GIST Suisse, vendredi 16 février 2007 à Zurich

Comme l’année dernière, seul un bref aperçu est présenté ici afin de communiquer le message principal des intervenants. De nombreuses informations sont disponibles dans le Guide pour les patients GIST de la Lebenshaus. Ce document présente très clairement et de manière tout a fait compréhensible les principales données sur le diagnostic, le traitement et les examens de suivi des GIST. Dans les pages suivantes, nous rapportons les points ne figurant pas encore dans ce guide en raison de leur nouveauté.

Une traduction simultanée Allemand - Français - Allemand a été assurée tout au long de cette manifestation.


Date : 16 février 2007, présentations de 10:00 à 13:00, déjeuner debout de 13:00 à 14:00, nombreux ateliers parallèles en petits groupes de 15 personnes environ de 14:00 à 15:30, clôture de la réunion de 15:50 à 16:15.

Lieu : restaurant Au Premier à la gare de Zurich, salles Alcina, Norma, Lulu, salle de chasse (présentations et ateliers), Trouvailles (déjeuner debout) et salon Martin pour la conférence GIST des médecins de 14:00 à 16:00.

Personnes présentes : 60 personnes touchées par une GIST, parmi elles 38 patients et 22 accompagnateurs (47 germanophones dont 2 venant d’Allemagne, 13 francophones, dont 4 de France; la veille de la rencontre, 6 suisses romands ont dû annuler pour raison de santé, sinon 19 francophones auraient été présents).

Invités: Markus Wartenberg de Frankfurt, porte-parole de la Lebenshaus, avec sa partenaire Brigitte Klein, Anna Costato de Milan, directrice du groupe d’entraide GIST italien, Candy Heberlein, fondatrice et présidente de la Fondation suisse de soutien à la transplantation de moelle épinière (Stiftung zur Förderung der Knochenmark-Transplantation), un large groupe d’entraide comprenant également des patients souffrant de LMC, Madame Cindy Meyer, mère de l’opérateur de notre site Internet qui, malheureusement, n’a pas pu venir.

4 experts intervenants:
Prof. Urs Metzger, médecin-chef Chirurgie Hôpital de ville Triemli, Zürich
Dr. Roger von Moos, médecin directeur Oncologie à l’Hôpital cantonal Graubünden, Chur
Dr. Michael Montemurro, directeur de la clinique Centre pluridisciplinaire d’Oncologie, CHUV Lausanne
Prof. Serge Leyvraz, médecin –chef Centre pluridisciplinaire d’Oncologie, CHUV Lausanne

12 médecins directeurs des 4 cliniques compétentes dans le domaine des GIST (Suisse) :
En plus des 4 experts intervenants cités ci-dessus :

CHUV, Lausanne : Igor Langer, chirurgien des viscères

Hôpital de ville Triemli, Zurich: Dr. Roger Burkhard, médecin-directeur Oncologie et Dr. Annelies Schnider, médecin-directeur Chirurgie.

Hôpital cantonal Graubünden, Chur: Prof. Markus Furrer, médecin-chef Chirurgie et Dr. Peter Villiger, directeur Chirurgie viscérale

Hôpital St. Clara, Bâle: Dr. Claudio Knüsli, médecin-directeur Médecin interne et oncologie Dr. Dr. Beatrice Kern, médecin-chef Chirurgie (remplaçait le Prof. Martin von Flüe, qui a eu un empêchement de dernière minute).

Université de Bâle: Prof. Stephan Dirnhofer, pathologiste spécialisé dans les sarcomes et la détermination des exons GIST.

5 représentants d’entreprises actives dans le domaine de l’oncologie GIST: Dr. Maurice Kléber et Dr. Christopher Kornfeld de Bristol-Myers Squibb Schweiz, Dr. Arpad Farkas et Dr. Kathrin Scheidegger de Novartis Pharma Schweiz et Dr. Doris Schmitter de Pfizer Schweiz. Ces trois sociétés mènent des travaux de recherche dans le domaine des inhibiteurs de la transmission du signal en relation avec les GIST et ont des produits correspondants sur le marché ou en développement.

2 traducteurs simultanés : Susanne Blach et Jaime Calvé

1 technicien du son de la société Bluetrac, Monsieur Alois Imfeld

Total : 85 personnes.

Interventions des experts :

1. Chirurgie des GIST à l’hôpital de ville Triemli à Zurich: Prof. Urs Metzger

Résumé: Recommandations pour le diagnostic et le traitement des GIST

La collaboration interdisciplinaire des chirurgiens, des oncologues, des pathologistes et des radiologistes au sein de l’équipe reste absolument indispensable. Ces spécialistes doivent bénéficier d’une solide expérience des GIST afin de pouvoir agir correctement. Ce point est particulièrement important car les GIST sont très différentes des tumeurs habituelles beaucoup plus fréquentes (ex. sarcomes, carcinomes etc.).

C’est pourquoi il est crucial, pour une maladie aussi rare que les GIST, que les 4 centres compétents pour cette maladie en Suisse intensifient leurs efforts de collaboration et d’échange d’informations. Les patients GIST suisses peuvent désormais tous se rendre dans un tel centre en deux heures de route environ pour y bénéficier d’un diagnostic et d’un traitement à la pointe des connaissances actuelles.

Schéma de stratégie de diagnostic et de traitement des GIST :
Un schéma stratégique est disponible dans le Guide pour les patients GIST, p. 26. La procédure est indiquée, avec de nombreuses variantes possibles. Elle correspond exactement aux indications du Prof. Metzger.

La procédure suivante est recommandée :


Informations détaillées

Proportion de GIST parmi les tumeurs mésenchymateuses gastro-intestinales
Dans le cadre d’une dissertation à l’hôpital de ville Triemli, les échantillons de tumeurs prélevés dans les années 1971/72, 1980/81, 1990/91 et 2001/02 ont été analysés à la recherche des GIST: « Évaluation histologique et immunohistochimique des tumeurs mésenchymateuses gastro-intestinales à l’hôpital de ville Triemli à Zurich » (« Histologische und immun-histochemische Evaluation gastrointestinaler mesenchymaler Tumoren aus dem Stadtspital Triemli Zürich », dissertation d’inauguration de Stephan Eichenberger, Université de Zurich, 2004). Au total, 54 tumeurs touchant divers organes ont été analysées: Oesophage 4 %, estomac 48 %, intestin grêle 25 %, colon 15 %, cavité abdominale 8 %. Parmi ces 54 tumeurs, 29 sont apparues CD-117 positives (54 %): Oesophage 0 %, estomac 59 %, intestin grêle 28 %, colon 7 %, cavité abdominale 6 %. 6 étaient des GIST CD-117 négatives (11 %), parmi elles 4 étaient CD-34 positives et 2 α-1 actine positives. Au total: 65 % de GIST, nettement plus que ce l’on aurait pu imaginer.

Concepts de base pour le retrait chirurgical des GIST primaires

Facteurs de pronostic (évaluation du risque de nouvelle croissance tumorale)
Le taux de mitoses, la taille et la localisation de la tumeur sont importants, voir le tableau de Fletscher (Guide pour les patients GIST, p. 24). Le prof. Metzger a montré plusieurs courbes indiquant les taux de survie correspondants en années selon les risques.

Traitement des GIST primaires
Tumeurs totalement réséquables : retrait chirurgical (dans le tissu sain avec une marge de sécurité). Le besoin d’un traitement adjuvant ultérieur par Glivec sera évalué plus tard.
Tumeurs non totalement réséquables, nombreuses métastases simultanées, condition physique insuffisante pour une opération, opération très affaiblissante : traitement par le mésylate d’imatinib (Glivec).

Éléments scientifiques étayant le traitement adjuvant par l’imatinib:
Quatre études cliniques internationales sur le traitement adjuvant par l’imatinib après ablation chirurgicale totale des tumeurs sont actuellement en cours. Elles ont été présentées dans un tableau et brièvement commentées.
Selon les connaissances actuelles, les recommandations suivantes sont émises: Pour les tumeurs avec risque élevé, commencer immédiatement avec le traitement adjuvant par l’imatinib. 80% des patients avec une GIST métastatique répondent au début à l’imatinib. Ainsi, la réapparition des tumeurs (métastases) peut être évitée ou durablement retardée.

Ce n’est qu’après la clôture des études cliniques mentionnées ci-dessus qu’une stratégie plus précise sur le traitement adjuvant pourra être déterminée.

Éléments scientifiques étayant le traitement néo-adjuvant des tumeurs primaires inopérables

Sous le traitement néo-adjuvant par l’imatinib, ces tumeurs se rétractent et l’alimentation en sang est interrompue. Après 3 à 6 mois (12 max.), selon le déroulement du traitement par l’imatinib, la tumeur dévitalisée (grosse partie des tissus tumoraux morts) peut être retirée avec des marges dans le tissu sain ou au moins retirée en grande partie (debulking), ce qui permet un soulagement subjectif important. Les transfusions sanguines peuvent être évitées car la perte de sang est alors réduite pendant l’opération. Le risque de contamination par des cellules tumorales dans le corps lors de l’opération est beaucoup plus faible qu’avant le traitement par l’imatinib.

Les indications pour un traitement néo-adjuvant des GIST sont les tumeurs placées dans les zones suivantes : estomac, duodénum, oesophage, rectum (sphincter), rectum-vagin-plancher pelvien. Souvent, ces tumeurs peuvent, après le traitement, être totalement réséquées par wedge-resection, qui permet le retrait d’une partie seulement de l’organe touché sans laisser de lésions. L’organe opéré peut reprendre ses fonctions. Avant le traitement par l’imatinib, une opération serait bien trop dangereuse ou il serait nécessaire de retirer totalement l’estomac, par exemple, ce qui entraînerait une altération significative de la qualité de vie. Par contre, après le traitement adjuvant, seulement une partie de l’estomac est retirée (avec la tumeur rétractée). Cet estomac peut, après la guérison, reprendre sa fonction.

Le Prof. Metzger émet les recommandations suivantes pour la procédure à suivre:
En premier lieu, réaliser un examen par TC ou IRM et TEP, puis administrer 400 mg d’imatinib pendant 3 mois, puis réaliser de nouveau un examen par TC ou IRM et TEP. Ensuite, il est possible d’observer si le patient a répondu au traitement. Si oui, (disparition de la tumeur sur les clichés de TEP) continuer éventuellement le traitement par Glivec (1-3-6 mois de plus) jusqu’à l’obtention de la réduction maximale de la tumeur. Ensuite, réaliser de nouveau un examen par TC ou IRM et TEP, puis opérer (réséquer). Pour finir, traitement par l’imatinib pendant au moins un an. Il n’existe cependant pas d’étude clinique concernant ce critère. Il est certain qu’il est toujours nécessaire d’administrer l’imatinib sans restrictions en cas de GIST métastatique inopérable ou après le retrait partiel d’une tumeur (debulking).

Points importants concernant le retrait chirurgical des GIST:

2. Oncologie GIST à l’Hôpital cantonal Graubünden, Dr. Roger von Moos

Résumé

Directives pour le diagnostic et le traitement des GIST
En principe, les directives consensus internationales pour le diagnostic et le traitement des GIST doivent être respectées. Ces directives ont été rédigées ultérieurement en janvier 2007 (publication prévue pour avril-mai 2007, mais information disponible auprès du conseil médico-scientifique de la Lebenshaus les 1er et 2 février 2007 et chez nous le 16.2.2007 à l’occasion de la conférence des médecins GIST l’après-midi de cette rencontre au restaurant Au Premier).

Cependant : le diagnostic et le traitement des GIST doivent être discutés en équipe interdisciplinaire dans chaque cas. Voir à ce propos l’intervention antérieure du Prof. Metzger, chirurgien.

Le Dr. von Moos a ensuite expliqué, à l’aide de tableaux, les schémas de diagnostic et de traitement des GIST tels qu’ils sont présentés dans le Guide pour les patients en p. 26.

Le résumé suivant concerne le traitement par des inhibiteurs de tyrosine kinases

Explications détaillées

Introduction


Présentation clinique: Dans la cavité abdominale, les GIST surviennent:

Très rarement, une GIST peut également apparaître dans les poumons. C’est pourquoi il convient, lors des contrôles, de toujours réaliser un examen de TC du thorax, de l’abdomen et du bassin.

Risque relatif aux métastases
Voir ci-dessus les tableaux de Fletscher mentionnés, Guide pour les patients p. 24.

Mode d’action de l’imatinib (Glivec®)
À l’aide de figures, le Dr. von Moos a montré où et avec quelle fréquence les mutations surviennent en cas de GIST : dans l’exon 9 (11%), 11 (67%), 13 (0,9%), 17 (0,5%) de KIT et dans l’exon 12 (0,9%), 14 (0,3%), 18 (6,3%) du PDGFRA.
Il a également présenté la transmission du signal par KIT, la relation entre ce signal et le développement du cancer, ainsi que le site d’attaque et le mode d’action de l’imatinib : blocage du domaine kinase sur KIT (et de la phosphorylation du substrat = transmission d’énergie) et donc enrayement de la transmission du signal et de la multiplication cellulaire.

Posologie de l’imatinib
Le Dr. von Moos n’est pas encore tout à fait sûr s’il est vraiment nécessaire d’augmenter la dose d’imatinib précocement (par ex. après 6 mois) de 400 mg à 600 mg, comme le recommande le Life Raft Group (LRG) en raison des statistiques auprès de leurs membres. En cas de doses plus élevées, des effets indésirables sévères sont observés chez certains patients, mais pas tous. Le LRG a montré que l’administration quotidienne de 600 mg au lieu de 400 mg permettait de réduire les rechutes (nouvelle croissance tumorale) de manière importante chez les femmes (facteur 7) et significativement chez les hommes. Les études cliniques de grande envergure ne montrent pas une réduction aussi marquée ou ne sont pas encore terminées. Pour le Dr. von Moos, cela n’est pas encore tout à fait clair, mais une tendance se fait sentir en faveur de 600 mg.

Les différences importantes au niveau des concentrations plasmatiques en imatinib entre les patients et la diminution de ces concentrations après un traitement à long terme par ce médicament chez certains patients plaident également pour une augmentation par précaution à 600 mg après une certaine durée de traitement. Le Prof. Leyvraz est déjà intervenu à ce sujet lors de notre 3ème réunion GIST le 5.5.2006 : Nicolas Widmer « Variabilité des concentrations plasmatiques en imatinib chez les patients hémato-oncologiques » (« Imatinib plasma concentrations variability in hemato-oncologic patients »), thèse de doctorat, Faculté de biologie et de médecine, Université de Lausanne, 2006. Ce travail est rédigé en anglais, avec un résumé en français.

Il est probablement préférable pour les patients de prévenir le développement de résistances que les corriger ultérieurement, bien entendu sous observation des effets indésirables qui peuvent être différents d’un patient à l’autre.

En outre, il est prouvé et publié depuis un an qu’en cas de mutation dans l’exon 9, l’imatinib doit être dosé à 800 mg, car la protection apportée par 400 mg est insuffisante (voir également p. 3).

Efficacité initiale de l’imatinib
En cas de mutation dans l’exon 11 : rétraction partielle 85%, stabilité 7%, croissance 8%. .
En cas de mutation dans l’exon 9 : rétraction partielle 48%, stabilité 24%, croissance 28%.
Pas de mutation : rétraction partielle 0%, stabilité 32%, croissance 68%.

Survie médiane sous imatinib
Exon 11 : pas encore atteinte (en tout état de cause supérieure à 5 ans)
Exon 9 : 192 semaines
Pas de mutations : 36 semaines
Voir ci-dessous, procédure en cas de résistance à l’imatinib.

Effets indésirables de l’imatinib
La gestion des effets indésirables associés à l’imatinib est amplement décrite dans le guide pour les patients GIST, p. 41-42. Au début du traitement, les effets secondaires sont significativement plus marqués que 3 mois après environ. Il existe néanmoins des variations individuelles. Seul un nombre réduit de patients ne supportent pas l’imatinib

Apparition de résistances à l’imatinib :
Ces résistances peuvent apparaître de différentes manières en raison d’autres mutations. Le domaine kinase peut changer sa structure et ainsi interdire à l’imatinib de pénétrer dans le site de liaison à l’ATP (adénosine-triphosphate, molécule biochimique porteuse d’énergie). Des mutations peuvent également apparaître dans d’autres exons qui deviennent alors insensibles à l’imatinib. Chez certains patients, l’élimination de l’imatinib peut s’accélérer avec le temps en raison des capacités d’adaptation du métabolisme (voir ci-dessus: posologie de l’imatinib). Dans ce cas, la concentration efficace dans le plasma ou dans les tumeurs n’est plus atteinte. Cependant, l’augmentation de la dose est alors une alternative, ce qui peut arriver relativement souvent.

Les nouveaux produits encore efficaces en cas de résistance à l’imatinib, sont basés sur différents mécanismes d’action. L’un d’entre eux est l’insertion de la molécule exactement où l’ATP devrait se fixer, et ce malgré les modifications mentionnées ci-dessus. Le nilotinib (AMN 107) fait partie de cette catégorie de produits. D’autres produits comme le sunitinib ou le dasatinib interrompent ou bloquent le domaine kinase à divers endroits et agissent donc comme des « multilasers ». Ils peuvent par exemple prévenir ou bloquer la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans la tumeur (angiogenèse) assurant l’alimentation en sang de cette dernière. De telles molécules peuvent cependant être associées à des effets indésirables sévères car des fonctions biologiques importantes sont simultanément bloquées. L’état actuel des connaissances sur ce point est insuffisant.

Procédure en cas de résistance à l imatinib :
Nombreuses tumeurs en progression en différents endroits (multifocales) ou tumeurs en progression non opérables:
En premier lieu il convient d’augmenter la dose à 600 mg, puis à 800 mg (la dose de 800 mg n’est actuellement pas remboursée par les caisses-maladies obligatoires en Suisse (contrairement à l’UE), seulement celles jusqu’à 600 mg, mais les experts trouvent en général une solution avec l’aide du fabricant). Lorsque ces mesures ne sont plus efficaces, il est possible de se tourner vers le sunitinib (Sutent®), la seule molécule, à part l’imatinib, à être actuellement commercialement disponible (autorisée) contre les GIST. Si ce traitement s’avère inefficace ou si les effets secondaires associés au sunitinib sont trop forts, il est possible d’essayer de nouvelles substances en étude clinique (par ex. nilotinib, dasatinib et plusieurs autres). Les experts GIST en savent plus à ce sujet.

Tumeur unique réséquable dans le tissu sain :
Il existe également de nombreuses variantes. Parmi celles-ci, il peut arriver qu’une nouvelle tumeur ne se développe qu’à un seul endroit alors que toutes les autres sont bloquées par l’imatinib. Cela signifie qu’une nouvelle mutation est apparue localement. Il convient alors, dans la mesure du possible, de toujours réséquer la tumeur dans le tissu sain, de continuer le traitement par l’imatinib et d’augmenter en tout état de cause la dose de 400 mg à 600 mg.

N’interrompre en aucun cas le traitement.
L’imatinib permet toujours de contrôler la plupart des tumeurs, même lorsque certaines d’entre elles croissent.

Éléments d’information concernant le sunitinib

Efficacité du sunitinib après développement d’une résistance à l’imatinib
En cas de mutation dans l’exon 9 42%
En cas de mutation dans l’exon 11 36%
En cas de mutation dans le PDGFRA 25%
Type sauvage sans mutation 56%

Sutent est ainsi une option utile, tout particulièrement en cas de mutation dans l’exon 9 et avec le type sauvage, lorsque l’imatinib n’est plus efficace. Au cours d’une étude clinique contrôlée contre placebo sur le sunitinib, la valeur médiane de la durée sans progression de la tumeur a été de 27 semaines et le taux de survie après 6 mois de 80%. Il est à noter que tous ces chiffres concernent des patients devenus résistants au traitement par l’imatinib.

En raison du manque d’expérience acquise jusqu’ici, il est actuellement impossible de prédire pendent combien de temps le sunitinib reste efficace. Des études supplémentaires sont actuellement en cours afin d’optimiser le dosage (voir ci-dessous).

En outre, le retour de l’efficacité de l’imatinib a été observé après l’interruption du sunitinib en raison de son manque d’efficacité ou des effets indésirables trop sévères, déjà pendant le traitement pendant un certain temps (3-6 mois). Le mécanisme de ce phénomène est encore inconnu.

Posologie du sunitinib
Au cours des études cliniques, les patients ont suivi un traitement de 50 mg par jour pendant 4 semaines, puis une pause de 2 semaines (= un cycle). Actuellement, une étude supplémentaire est en cours avec un traitement continu de 37,5 mg sans interruption.
Chez les patients soufrant d’effets indésirables trop sévères, des essais en cours aux USA examinent un traitement de 37,5 mg et 25 mg par jour en alternance ou seulement 25 mg en continu. Les résultats ne sont encore pas connus (information communiquée par le Life Raft Group).

Effets indésirables du sunitinib
Selon l’évaluation par les patients, les effets indésirables associés à l’imatinib sont en général plus faibles que ceux du sunitinib. Il existe cependant des cas isolés où la situation est inversée. Néanmoins, l’expérience acquise est actuellement limitée. Les effets indésirables les plus sévères associés au sunitinib sont : augmentation forte de la tension devant être corrigée par voie médicamenteuse et nécessitant de nombreux contrôles; syndrome mains-pieds, donc formation de plaies sur la plante des pieds et la paume des mains, ce qui peut être si douloureux que la marche peut s’en trouver fortement altérée; perte d’appétit; épuisement (fatigue). En avril 2007, une vue d’ensemble fournie par la Lebenshaus sur la gestion des effets indésirables du sunitinib sera disponible sur notre site Internet ()Ce document a été rédigé par des patients sous sunitinib en collaboration avec des experts des GIST ayant participé aux tests cliniques du sunitinib. Cette vue d’ensemble sera également distribuée en document attaché à un e-mail envoyé à tous nos membres et aux médecins GIST.

Durée jusqu’à la réponse à un traitement par un inhibiteur de tyrosine kinases
Avec l’imatinib et le sunitinib, la durée jusqu’à la réponse à la thérapie est différente d’un patient à l’autre. Avec l’imatinib, la valeur médiane est de 12 semaines, mais une réponse peut tout à fait survenir au bout de 3 semaines déjà, plus rarement au bout de 23 semaines ou même plus tard. Avec le sunitinib, l’expérience acquise est plus limitée, mais une durée allant jusqu’à 2 à 4 mois peut être nécessaire pour l’apparition de la réponse. Par « réponse », on entend évaluation par TC (voir TEP dans le paragraphe suivant).

Qu’est-ce qui est important lors d’une procédure de contrôle par TC ? Quand un examen par TEP est-il nécessaire?

Quand déterminer les mutations ?

Examen génétique des mutations dans les GIST
Voir également le Guide pour les patients, p. 19-20.
En Suisse, deux pathologistes sont spécialisés dans l’examen génétique des GIST et la pathologie des sarcomes : le Prof. Stephan Dirnhofer (Université de Bâle) et le Prof. Louis Guillou (CHUV Lausanne).

Temps nécessaire pour le diagnostic de GIST en pathologie : coloration histologique et immunohistochimique : résultats préliminaires en 24 heures, résultats en 48 heures. Pour une analyse génétique avec environ 8 variantes de mutations, 5-7 jours ouvrables sont nécessaires, comme me l’on indiqué les spécialistes cités ci-dessus.

3. Représentation claire des mutations dans KIT en relation avec la formation des tumeurs et l’efficacité des inhibiteurs de transmission du signal (inhibiteurs de tyrosine kinases): Dr. Michael Montemurro, CHUV

Le Dr. Montemurro a exposé de manière compréhensible pour nous profanes l’apparition des mutations dans c-kit, les effets de l’envoi continuel d’un signal sur la croissance de la tumeur et ce qui se passe ensuite lors de l’utilisation de l’imatinib ou d’autres inhibiteurs de la transmission du signal.

Les différentes mutations ont été comparées à une série de téléphones. Lorsque seulement un téléphone (une seule mutation) sonne et donc envoie un signal, un générateur se met en route et allume une lampe (une tumeur en augmentation). Lorsqu’un seul inhibiteur de la transmission du signal est utilisé, le signal du téléphone ne peut plus atteindre le générateur et est interrompu. La lampe s’éteint.

Il existe également des cas où plusieurs téléphones sonnent en même temps: plusieurs mutations envoient simultanément un signal. Dans ce cas, il convient d’utiliser un inhibiteur de la transmission du signal « Multilaser » capable de bloquer simultanément toutes les voies de signalisation. Ensuite seulement, la lampe s’éteint car tous les signaux vers le générateur sont bloqués.

Après entretien avec quelques participants, j’ai pu remarquer que ce parallèle avec les téléphones était très clair et compréhensible pour les profanes. Il a permis de mieux comprendre le modèle complet avec l’activation de KIT ainsi que la différence entre un produit spécialisé comme l’imatinib et un produit « Multilaser » comme le sunitinib.

4. GIST résistantes à l’imatinib, nouvelles possibilités thérapeutiques et études cliniques 2007 prévues en Suisse. Critères d’évaluation des GIST; quand doit-on utiliser la TEP ou la TEP-TC à la place de la TC ?
Prof. Dr.med. Serge Leyvraz, CHUV

Résumé

Dans son exposé, le Prof. Leyvraz a abordé les thèmes suivants :

Explications détaillées

Évaluation d’un nouveau traitement
   1. Qualité de vie : amélioration des symptômes
   2. Intensité de l’efficacité : diminution de la dimension de la maladie
   3. Survie sans progression : durée sans progression de la maladie
   4. Durée de survie : durée de vie totale après le début du traitement.

GIST : représentation clinique
   1. Souvent, pas de symptômes, tout spécialement lorsque la tumeur est petite.
       - Peut devenir symptomatique lorsque la tumeur grossit

   2. Symptômes: les signes/symptômes dépendent du lieu et de la taille de la tumeur
       - Douleur non localisée ou inconfort au niveau du tractus gastro-intestinal
       - Saignements de l’estomac ou des intestins
       - Anémie
       - Perte d’appétit, perte de poids, nausées, autres symptômes gastro-intestinaux,
       - épuisement
       - Hémorragies intestinales ou perforations

Évaluation de l’efficacité du traitement

Avec les tumeurs « habituelles » et répandues (par ex. sarcome, carcinome) nécessitant un traitement chimiothérapeutique ou radiothérapeutique, l’efficacité doit être évaluée selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) : Dimension mesurable de la maladie :
Cette méthode d’évaluation est totalement inadaptée aux GIST.
Les médecins sans connaissances des GIST évaluent donc l’efficacité du traitement de ces tumeurs par les inhibiteurs de la transmission du signal de manière erronée.

GIST: critères subjectifs pour l’examen de l’efficacité du traitement par TC

L’évaluation de l’efficacité du traitement par TC est souvent fausse. Il est important de ne pas utiliser les critères traditionnels de jugement du succès du traitement seulement sur la base de la taille de la tumeur (RECIST). Une solide expérience des GIST est en outre nécessaire à l’évaluation correcte.

TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et scan de TEP/TC
La TEP existe depuis 1992 et la TEP/TC (combinaison de la TEP et de la TC avec une machine) depuis 2002. La combinaison offre plus de possibilités d’évaluation, c’est pourquoi la popularité de cet appareil dans les centres augmente fortement.
Lors de la TEP, le 18F-FDG (fluorodéoxyglucose marqué au fluor18 radioactif et émetteur de positrons) est injecté par voie intra-veineuse. Il est interdit de manger et de boire 6 heures avant l’examen (sauf de l’eau du robinet sans bulles) et il faut rester calmement allongé 15-30 min. avant et 30 min. après l’injection. Une fois injecté, le 18FDG diffuse dans toutes les zones à haute activité métabolique, tout comme le glucose normal: en général dans le cerveau, dans le coeur et (après l’élimination) dans la vessie ainsi que dans toutes les tumeurs actives.

GIST : évaluation du traitement à l’aide de la TEP ou de la TEP/TC
Un examen par TEP est réalisé peu avant le traitement afin de visualiser toutes les tumeurs actives.
Le Prof. Leyvraz a indiqué de la littérature concernant ces points.

Le Prof. Leyvraz a, en collaboration avec des spécialistes et des employés du CHUV, publié un article intitulé :
Prediction of Response to Multitargeted Tyrosine Kinase Inhibitor Sunitinib by F-18-Fluorodeoxyglukose Positron Emission Tomography in Patients with Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) after Imatinib Failure”.
C’est dans ce cadre qu’il a effectué l’évaluation clinique de l’efficacité et de la durée de l’effet du sunitinib chez les patients GIST résistants à l’imatinib.

Radiothérapie des GIST
La radiothérapie est connue pour être inefficace contre les GIST. Cependant, une étude a été initiée dans quatre centres GIST (Lyon, Helsinki, Oslo, Lausanne) pour déterminer si une certaine irradiation des tumeurs résistantes pendant ou après le traitement par un inhibiteur des tyrosine kinases pouvait apporter un soutien palliatif. Cependant, seulement 7 personnes ont été traitées jusqu’ici. Certains oncologues et chirurgiens sont néanmoins très sceptiques ou même très négatifs envers cet essai (information personnelle).

Nouvelles molécules pour le traitement des GIST en cours d’étude clinique en Suisse
Le Prof. Leyvraz est l’expert suisse des GIST depuis le début. Il participe à l’étude clinique de l’imatinib depuis 2001 et du sunitinib depuis 2005. Au cours de l’année 2007, il procédera vraisemblablement à l’essai clinique de phase III (en collaboration avec le Dr. von Moos) du nilotinib (Tasigna® de Novartis) en tant que médicament de seconde ou de troisième intention en cas de GIST. En outre, il est prévu, vers la mi-2007, de procéder à l’étude clinique de phase II ou III du dasatinib (Sprycel® de Bristol-Myers Squibb) en tant que nouveau composé de première intention contre les GIST. Le Prof. Leyvraz sera chargé de la direction de ces études en Europe et travaillera en collaboration avec les experts GIST français (Prof. Blay et Prof. Le Cesne) afin de mettre un nombre de cas suffisants à disposition.

Études cliniques actuelles ou en prévision aux USA et en Europe sur des nouvelles molécules pour le traitement des GIST et le traitement partiel d’autres tumeurs
Jerry Call, le Science Coordinator de l’organisation Life Raft Group, a rédigé dans la Newsletter de mars 2007 de l’association (pages 2,7,10-15) une large discussion et un listing des nouvelles molécules et principes de traitement (www.liferaftgroup.org, News). Un bref aperçu est également disponible sur le site Internet de la Lebenshaus (www.lh-gist.org, Studien).
Comme mentionné par le Prof. Leyvraz dans le cadre de son exposé, il existe aujourd’hui plus de nouvelles molécules thérapeutiques à l’essai que de patients GIST disponibles pour les études cliniques. Bien entendu, tous ces produits ne passeront pas tous les tests avec succès jusqu’à la mise sur le marché. Cependant, pour nous qui sommes touchés par les GIST, il est très intéressant et important que les activités de recherche et développement dans ce domaine soient soutenues.

Après le déjeuner debout dans la salle Les Trouvailles, les patients GIST et les médecins se sont séparés.

14.00 – 15.30 Séances de discussion « Vivre avec une GIST »

Conformément à notre expérience acquise en 2006, nous avons constitué quatre groupes de 15 personnes environ et nous avons placé les chaises en demi-cercle afin de créer une atmosphère de discussion ouverte :

Langue allemande « Vivre avec une GIST » :
Salle Alcina, modérateur : Ulrich Schnorf
Salle Lulu, modérateur : Heinrich Stamm
Salle Norma,modérateur : Markus Wartenberg

Langue française « Vivre avec une GIST » :
Salle de chasse, modérateur : Bertrand de La Comble

Une discussion très animée a eu lieu dans chaque salle. Les participants ont pu en premier lieu décider du thème dont ils souhaitaient discuter. Puis, un échange ouvert s’est développé. Même les personnes silencieuses au début sont sorties de leur réserve et se sont également exprimées.
Les thèmes « La vie quotidienne avec une GIST », « Information » et « Rechute » ont suscité une vive discussion dans les groupes.
L’important, c’est de ne pas être seul. Les informations communiquées par le groupe d’entraide GIST suisse et son site Internet www.gastrointestinale-stromatumoren.com tout comme celui de la Lebenshauswww.lh-gist.org ainsi que celui en anglais www.liferaftgroup.org fournissent une très bonne base de connaissances.
Avec une maladie aussi rare, il est très important que les patients soient bien informés. Si l’on remarque que le médecin ne connaît pas vraiment les GIST, il est nécessaire de demander un deuxième avis auprès de l’une des quatre cliniques compétentes dans le domaine des GIST en Suisse ou de s’y faire transférer. Cette recommandation est également valable lorsque des complications comme le développement de résistances…etc surviennent car seuls les experts GIST savent ce qu’il faut faire.

Les traitements des GIST de type médecine complémentaire ne doivent et ne peuvent jamais remplacer la thérapie administrée par les oncologues (imatinib, sunitinib etc.). Le traitement par des préparations de gui (par ex. Iscador®) n’est pas efficace en cas de GIST. Les éventuelles interactions avec l’imatinib ou le sunitinib doivent toujours être examinées avant de commencer un traitement supplémentaire. Les traitements ou les médicaments de médecine complémentaire peuvent aider contre certains effets secondaires.

La discussion a porté sur des questions relatives à la vie quotidienne: peut-on boire du vin, de la bière, du café…etc ? Existe-t-il des directives concernant la nourriture? Il est important de faire de l’exercice physique tous les jours (ex : un sport léger). L’irrigation sanguine diminue la tendance aux crampes musculaires. Il est important de pouvoir parler de ses problèmes avec quelqu’un. Mais pas n’importe qui. C’est pourquoi le groupe de patients peut être important.

Nous considérons ces quelques lignes comme suffisantes ici. Il est clair qu’une telle discussion correspond à un réel besoin. C’est pourquoi nous avons constitué quatre groupes d’entraide GIST régionaux et trouvé un chef pour chacun d’entre eux :
Groupe Romandie: Herbert Blatter, 1950 Sion, herbert.blatter@bluewin.ch
Groupe Suisse centrale: Urs Notter, 6363 Obbürgen, Telefon P. 041 610 98 53
Groupe Suisse nord-ouest: Matthias Merki, 4057 Basel, www.matthias.merki@bs.ch
Groupe Suisse est : Jürg Forster, 8182 Hochfelden, j.forster@bluewin.ch

Jürg Forster ne pourra commencer à organiser une réunion qu’après les vacances d’été car il doit se rendre fréquemment à l’étranger pendant le premier semestre pour sa formation continue.

Je vous communiquerai d’autres informations à ce sujet en avril. Le groupe Romandie s’est déjà réuni deux fois (en 2005 et 06), le groupe Suisse centrale une fois en 2006. Je suppose que les quatre groupes se réuniront au moins une fois en 2007; les personnes responsables de l’organisation de ces réunions sont les chefs de groupe. Dans le groupe Romandie, des amitiés se sont développées et les membres se contactent individuellement entre-temps lorsqu’ils en éprouvent l’envie ou souhaitent parler d’un problème.


Fin de la manifestation : 15:15 à 16:15

L’organisation d’une telle réunion printanière est souhaitée chaque année, car les développements sont très rapides.

Je remercie tous les participants pour leur contribution active, l’ambiance était bonne.

Nous remercions les directeurs des ateliers.

Au nom de tous, nous remercions les intervenants, qui ont travaillé pour nous sans honoraire.

Je remercie également les représentants de sociétés Bristol-Myers Squibb, Novartis et Pfizer, pour leur présence aujourd’hui, et une nouvelle fois pour le soutien financier de la part de ces entreprises, ce qui nous permet d’organiser de tels événements.

Wir danken den beiden Simultanübersetzern (Frau Blach und Herr Calvé), die Übersetzungen sind von den Teilnehmern als sehr gut bezeichnet worden.

Nous remercions Monsieur Imfeld de la société Bluetrac, le son était partait.

SEnfin, nous remercions l’entreprise Candrian Catering et ses employés : tout a très bien fonctionné.

Programme de l’après-midi pour les médecins des 4 cliniques compétentes dans le domaine des GIST et les pathologistes spécialisés dans l’analyse génétique des GIST en Suisse.

Les 12 médecins ont suivi une conférence GIST de 14:00 à 16:00 dans le salon Martin.

Les thèmes suivants ont été abordés:

   1. Discussion de la mise à jour 2007 du « Consensus for the management of gastrointestinal stromal tumors (GIST) »

   2. Coordination et informations sur les études cliniques des nouvelles molécules contre les GIST en Suisse ; infos de base
       et études 2007 (nilotinib en tant que médicament de seconde ou troisième intention en cas de résistance à l’imatinib
       et au sunitinib, ainsi que le dasatinib en première intention).

   3. Discussion à propos de la collaboration et des consultations ainsi que des habitudes de transfert des cas difficiles.

Comme me l’ont indiqué plusieurs médecins, cet entretien s’est avéré très utile et les objectifs ont été atteints.

Pour nous qui sommes touchés par les GIST, cela signifie qu’il existe à présent en Suisse quatre cliniques compétentes dans le domaine des GIST, chacune avec une équipe d’oncologues, de chirurgiens, de pathologistes et de radiologues spécialisés dans ce type de tumeurs, bénéficiant d’une solide expérience et travaillant en collaboration. Cette situation est optimale.


Le dernier problème concerne le remboursement des patients bénéficiant seulement d’une assurance générale dans leur canton de résidence. IJ’ai eu un entretien le 8.2.2007 avec le Dr. Markus Dürr, conseiller d’état, directeur de la santé du département de Lucerne et président de la conférence des directeurs de la santé suisses.
IJe lui ai soumis la requête suivante: les GIST doivent être reconnues comme maladie orpheline (maladie très rare, incidence d’environ 100 nouveaux cas par an, prévalence: approximativement 1200 en Suisse) et tous les cantons doivent prendre en charge les soins ambulants ou stationnaires dans l’un des quatre centres GIST pour les patients mentionnés ci-dessus. Ainsi, il sera possible de traiter les patients de manière compétente et la centralisation des soins dans un nombre limité de cliniques spécialisées dans les GIST permettra une restriction des efforts de mise à jour pour cette maladie rare dans seulement quelques centres. Ces quatre cliniques auront de plus assez de cas pour acquérir une expérience suffisante et éventuellement mener des études cliniques en collaboration.
Le conseiller d’état, Mr. Le Dr. Dürr m’a assuré que cette requête se trouvait en droite ligne avec son concept de médecine de haute technologie qu’il souhaite également limiter à quelques centres de compétence en Suisse afin d’optimiser l’expérience et les coûts associés aux soins. Il présentera notre requête à la prochaine conférence des directeurs de la santé cantonaux. Il nous informera ensuite des résultats.

Mes conclusions pour aujourd’hui :

Nous avons aujourd’hui pu assister à des présentations très intéressantes et nous sommes de nouveau à la pointe des connaissances actuelles. Les progrès effectués avec Glivec donnent lieu à de nouvelles possibilités thérapeutiques et l’étude clinique de deux nouveaux composés est prévue en Suisse l’année à venir (nilotinib et dasatinib). Des activités de recherche intenses sont menées sur les GIST aux USA et en Europe, ce qui est positif pour nous.

Nous pouvons nous féliciter de l’existence, outre du centre de compétence/de référence au CHUV de Lausanne, des centres suivants, bénéficiant également d’une compétence dans le domaine des GIST et travaillant ensemble : Hôpital de ville Triemli à Zurich, Hôpital St. Clara à Bâle et Hôpital cantonal Graubünden à Chur.

N’oublions pas que les GIST étaient, il y a six ans encore (avant l’imatinib) une maladie mortelle, qui, après l’apparition de métastases multiples, conduisait à une mort certaine en quelques mois.

Nous avons de plus la chance de pouvoir bénéficier de groupes d’entraide GIST très actifs, dont les actions sont couronnées de succès et qui sont connectés en réseau dans le monde entier : la Lebenshaus avec les nombreux groupes d’entraide régionaux en Allemagne et en Autriche, le groupe d’entraide GIST suisse et ses quatre groupes régionaux, ainsi que le Life Raft Group aux USA, dont les membres sont répartis dans plus de 35 pays différents, pour ne citer que les plus importants. Ces groupes travaillent étroitement avec les experts GIST en Europe et aux USA et les entreprises menant des activités de recherche et de développement dans ce domaine. Ces activités professionnelles et engagées ainsi que cette connexion étroite nous aident à rester à la pointe de l’information. Nous pouvons ensuite communiquer ces informations à nos membres, les personnes touchées par des GIST, ainsi qu’aux médecins qui s’intéressent activement à ce type de tumeur, mais aussi les soutenir. Ainsi, nous pouvons dire aujourd’hui que :

Aucun patient atteint de GIST ne doit se sentir seul...

L’une de nos principales missions est de contacter le plus grand nombre de patients GIST possible en Suisse. Nous prions nos membres, mais surtout les experts et les médecins traitant des patients souffrant de GIST, de les informer de l’existence du groupe d’entraide suisse et de leur fournir notre lien.



Cordialement,

Dr.sc.nat. Ulrich Schnorf
Directeur du groupe d’entraide GIST suisse, Das Lebenshaus
Sterenweg 7, 6300 Zug
Tel. +41 (0)41 710 80 58
Fax +41 (0)41 710 80 78
ulrich.schnorf@bluewin.ch
www.gastrointestinale-stromatumoren.com

2006 Le Groupe d’entraide GIST Suisse