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Protokoll des 4. Treffens der GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz am Freitag, 16. Februar 2007 in Zürich
Wie im letzten Jahr werden nur knappe Übersichten gegeben, welche die wesentlichen Botschaften der Redner enthalten. Viele Informationen können Sie nun dem GIST-Patienten-ratgeber des Lebenshauses entnehmen, der sehr anschaulich und gut verständlich viele wichtige Daten über Diagnose, Behandlung und Nachuntersuchungen bei GIST enthält. Im Einzelnen wird hier vor allem das festgehalten, das noch nicht im Patientenratgeber enthalten ist, weil es ganz neu ist.
An der ganzen Veranstaltung wurde eine Simultanübersetzung Deutsch-Französisch-Deutsch angeboten.
Zeitraum: 16. Februar 2007 10.00 bis 13.00 Vorträge, 13.00 bis 14.00 Steh-Lunch, 14.00 bis 15.30 vier parallele Workshops in kleinen Gruppen zu ca. 15 Personen, 15.50 bis 16.15 Abschluss.
Ort: Bahnhofbuffet Zürich, Au Premier, Säle Alcina, Norma, Lulu, Jagdzimmer (Vorträge und Workshops), Trouvailles (Steh-Lunch) und Salon Martin für die GIST-Konferenz der Ärzte von 14.00 bis 16.00.
Anwesende: 60 GIST-Betroffene, davon 38 Patienten und 22 Begleiter (47 Deutsch sprechend, davon 2 aus Deutschland, 13 Französisch sprechend, davon 4 aus Frankreich; am Vortag des Treffens mussten sich 6 Romands abmelden wegen Krankheit, es wären sonst 19 Französisch Sprechende gewesen).
Gäste: Markus Wartenberg aus Frankfurt, Sprecher des Lebenshauses, mit Partnerin Brigitte Klein, Anna Costato aus Mailand, Leiterin der italienischen GIST-Selbsthilfegruppe, Candy Heberlein, Gründerin und Präsidentin der schweizerischen Stiftung zur Förderung der Knochenmark-Transplantation, eine grosse Selbsthilfegruppe, in der auch CML-Patienten sind, Frau Cindy Meyer, Mutter unseres Web-Site Operators Alain Meyer, der leider nicht kommen konnte.
4 vortragende Experten:
Prof. Dr.med. Urs Metzger, Chefarzt Chirurgie Stadtspital Triemli Zürich
Dr.med. Roger von Moos, leitender Arzt Onkologie am Kantonsspital Graubünden, Chur
Dr.med. Michael Montemurro, Klinikleiter Centre pluridisciplinaire d’Oncologie, CHUV Lausanne
Prof. Dr.med. Serge Leyvraz, Chefarzt Centre pluridisciplinaire d’Oncologie, CHUV Lausanne
12 leitende Ärzte aus den 4 Kliniken mit GIST-Kompetenz (Schweiz):
Zusätzlich zu den 4 oben genannten vortragenden Experten:
CHUV, Lausanne: Dr.med. Igor Langer, Viszeralchirurg
Stadtspital Triemli, Zürich: Dr.med. Roger Burkhard, leitender Arzt Onkologie, und Frau Dr. Annelies Schnider, leitende Ärztin Chirurgie.
Kantonsspital Graubünden, Chur: Prof. Dr.med. Markus Furrer, Chefarzt Chirurgie und Dr.med. Peter Villiger, Leiter Viszeral-Chirurgie
St. Claraspital, Basel: Dr.med. Claudio Knüsli, leitender Arzt innere Medizin und Onkologie und Frau Dr.med. Beatrice Kern, Oberärztin Chirurgie (für Prof. Dr.med. Martin von Flüe, der kurzfristig verhindert war).
Universität Basel: Prof. Dr.med. Stephan Dirnhofer, Pathologe spezialisiert auf Sarkome und GIST Exon-Bestimmungen.
5 Firmenvertreter Onkologie: Dr. Maurice Kléber und Dr. Christopher Kornfeld von Bristol-Myers Squibb Schweiz, Dr. Arpad Farkas und Dr. Kathrin Scheidegger von Novartis Pharma Schweiz und Dr. Doris Schmitter von Pfizer Schweiz. Diese drei Firmen forschen auf dem Gebiet der Signalweghemmer für GIST und haben entsprechende Produkte im Handel oder in Entwicklung.
2 Simultan-Übersetzer: Susanne Blach und Jaime Calvé
1 Tontechniker der Firma Bluetrac, Herr Alois Imfeld
Dies ergibt total 85 Personen. 4 Firmenvertreter Onkologie: Dr. Alessio Bernasconi von Amgen Schweiz, Dr. Maurice Kléber von Bristol Meyers Squibb Schweiz, Dr. Cornelia Tschopp von Novartis Pharma Schweiz und Gérard Boehm von Pfizer Schweiz.
Sprecher / Leiter „Das Lebenshaus“: Markus Wartenberg
2 Simultan-Übersetzer: Susanne Blach und Jaime Calvé
Dies ergibt total 84 Personen.
Ausführungen im einzelnen
Anteil von GIST bei gastrointestinalen mesenchymalen Tumoren
Eine Dissertation am Stadtspital Triemli untersuchte die aufbewahrten Tumoren aus den Jahren 1971/72, 1980/81, 1990/91, 2001/02 auf GIST: „Histologische und immun-histochemische Evaluation gastrointestinaler mesenchymaler Tumoren aus dem Stadtspital Triemli Zürich“ (Inaugural-Dissertation Universität Zürich von Stephan Eichenberger 2004). Diese insgesamt 54 Tumoren verteilten sich seinerzeit wie folgt auf die verschiedenen Organe: Speiseröhre 4 %, Magen 48 %, Dünndarm 25 %, Dickdarm 15 %, Bauchhöhle 8 %. Von diesen 54 Tumoren waren 29 CD-117 positive Tumoren (54 %): Speiseröhre 0 %, Magen 59 %, Dünndarm28 %, Dickdarm 7 %, Bauchhöhle 6 %. 6 waren CD-117 negative GIST (11 %), 4 davon CD-34 positiv und 2 α-1 Aktin positiv. Insgesamt waren somit 65 % GIST, wesentlich mehr als man zuvor angenommen hatte.
Grundsätze für die Chirurgie primärer GIST
Prognostische Faktoren (Risikobeurteilung neuen Tumorwachstums)
Mitoserate, Grösse und Lokalisation (Ort, wo der Tumor war) sind wichtig, vgl. die Tabelle von Fletscher (GIST-Patientenratgeber Seite 24). Prof. Metzger zeigte mehrere Kurven, welche die entsprechenden Überlebensraten in Jahren je nach Risiko zeigten.
Behandlung von primärem GIST
Vollständig resezierbarer Tumor: chirurgisch (im gesunden Gewebe mit Sicherheitsmarge) entfernen. Ob anschliessend eine adjuvante Behandlung mit Glivec gemacht werden soll wird später erörtert. Nicht resezierbarer Tumor, zahlreiche gleichzeitig anwesende Metastasen, ungenügender körperlicher Zustand für eine Operation, stark schwächende Operationen: Behandlung mit Imatinib mesylat (Glivec).
Rationale für adjuvante Behandlung mit Imatinib:
Es laufen vier grosse internationale klinische Prüfungen über die adjuvante Behandlung mit Imatinib nach vollständiger chirurgischer Entfernung der Tumoren. Diese werden in einer Tabelle gezeigt und kurz erläutert.
Nach heutigem Wissensstand wird folgendes vorgeschlagen:
Bei Tumoren mit grossem Risiko sofort mit der adjuvanten Imatinib-Behandlung beginnen. 80% der Patienten mit metastatischem GIST sprechen zu Beginn auf Imatinib an. Damit kann das erneute Auftreten von Tumoren (Metastasen) verhindert oder wesentlich verzögert werden.
Erst nach Abschluss der genannten klinischen Prüfungen kann Genaueres zur Strategie der adjuvanten Behandlung gesagt werden.
Rationale für neo-adjuvante Behandlung von primär nicht operablen Tumoren
Unter der neo-adjuvanten Behandlung mit Imatinib schrumpfen diese Tumoren, die Blutversorgung wird abgestellt. Nach 3 bis 6 (bis max. 12) Monaten, je nach Verlauf der Imatinib-Behandlung kann dann ein devitalisierter, also weitgehend abgestorbener Tumor im Gesunden herausgeschnitten werden oder zumindest eine möglichst weitgehende Tumorentfernung (Debulking) stattfinden mit starker subjektiver Erleichterung. Bluttransfusionen können vermieden werden, weil der Blutverlust bei der Operation viel kleiner ist. Das Risiko der Verschleppung von Tumorzellen im Körper bei der Operation ist viel kleiner geworden als vor der Imatinib-Behandlung.
Indikationen für die neo-adjuvante Behandlung von GIST sind insbesondere Tumoren an den folgenden Orten: Magen, Duodenum, Oesophagus, Mastdarm (Schliessmuskel), Mastdarm-Scheide-kleines Becken. Diese können oft nach dieser Behandlung vollständig reseziert werden mit einer Wedge-Resektion, die nur einen Teil des betroffenen Organs entfernt und keine bleibenden Schäden hinterlässt. Das verbleibende Organ kann seine Funktion wieder übernehmen. Vor der Imatinib-Behandlung wäre eine Operation viel zu gefährlich gewesen oder man hätte z.B. den ganzen Magen entfernen müssen, was zu einer erheblichen Verschlechterung der Lebensqualität führen würde, während nach der adjuvanten Behandlung nur ein Teil des Magens mit dem geschrumpften Tumor entfernt werden muss. Dieser Magen kann nach der Heilung seine Funktion wieder übernehmen.
Für das Vorgehen schlägt Prof. Metzger das Folgende vor:
Zuerst CT oder MRI und PET machen, dann 400 mg Imatinib geben während 3 Monaten, dann wieder CT oder MRI und PET machen. Nun kann entschieden werden, ob die Behandlung angesprochen hat. Wenn ja (PET abgelöscht) evtl. weiter mit Glivec behandeln (nochmals 1-3-6 Monate) bis der Zustand der maximalen Verkleinerung des Tumors gefunden ist. Dann nochmals CT oder MRI und PET und dann operieren (resezieren). Anschliessend Imatinib weiter geben mindestens 1 Jahr. Über diesen Endpunkt gibt es noch keine klinischen Studien. Sicher ist, dass man Imatinib immer unbegrenzt geben muss bei nicht operablem metastatischem GIST oder nach nur teilweiser Entfernung von Tumoren (Debulking).
Wichtige Grundsätze für die Chirurgie bei GIST:
2. GIST Onkologie am Kantonsspital Graubünden, Dr.med. Roger von Moos
Zusammenfassung
Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von GIST
Grundsätzlich hält man sich an den internationalen Consensus = Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von GIST, welcher im Januar 2007 nachgeführt worden ist (Publikation voraussichtlich April-Mai 2007, aber Information im medizinisch-wissenschaftlichen Beirat des Lebenshauses am 1./2. Februar 2007 und bei uns am 16.2.2007 an der GIST-Ärztekonferenz am Nachmittag dieses Treffens im Au Premier).
Aber: Diagnose und Behandlung von GIST müssen für jeden Einzelfall immer im interdisziplinären Team besprochen werden. Siehe hiezu auch das vorherige Referat des Chirurgen, Prof. Metzger.
Dr. von Moos erläuterte dann anhand von Tabellen die Diagnose- und Behandlungsschemen für GIST, die im Patientenratgeber auf Seite 26 auch dargestellt sind.
Für die Behandlung mit Tyrosinkinase-Hemmern gilt die folgende Zusammenfassung
Ausführungen im Einzelnen
Einführung
Klinische Präsentation: GIST kommt im gesamten Bauchraum vor:
Sehr selten kann GIST auch in der Lunge vorkommen. Deshalb wird bei Kontrollen immer ein CT von Brust, Bauch und Becken gemacht.
Risiko bezüglich Metastasierung
Siehe oben erwähnte Tabelle von Fletscher, Patientenratgeber Seite 24.
Die Wirkungsweise von Imatinib (Glivec®)
Anhand von Bildern zeigte Dr. von Moos, wo und wie häufig die Mutationen bei GIST entstehen können: bei KIT Exon 9 (11%), 11 (67%), 13 (0.9%), 17 (0.5%) und bei PDGFRA Exon 12 (0.9%), 14 (0.3%), 18 (6.3%).
Sodann wie die KIT Signalübertragung geschieht, welche zum Krebswachstum führt, und wo und wie Imatinib eingreift, die Substratphosphorylierung = Energieübertragung an das KIT-Kinase domain blockiert und damit die Signalübertragung und die Zellvermehrung verhindert.
Dosierung von Imatinib
Dr. von Moos ist noch nicht ganz sicher, ob man möglichst bald (z.B. nach 6 Monaten) von 400 mg auf 600 mg Imatinib gehen sollte wie das die Life Raft Group (LRG) aufgrund der Statistik ihrer Mitglieder empfiehlt, oder ob das nicht nötig ist. Bei höherer Dosierung ergeben sich bei gewissen Patienten auch stärkere Nebenwirkungen, jedoch nicht bei allen. Die LRG hat gezeigt, dass ein Rückfall (Relaps) und damit erneutes Tumorwachstum bei Frauen wesentlich (Faktor 7) und bei Männern deutlich reduziert sind mit 600 mg gegenüber 400 mg Imatinib täglich. Die grossen klinischen Prüfungen zeigen dies nicht so deutlich oder sind noch nicht abgeschlossen. Für Dr. von Moos ist das noch nicht ganz klar, aber tendenziell sieht er mit der Zeit 600 mg.
Die grossen Unterschiede bei den Plasma-Konzentratinen von Imatinib zwischen den verschiedenen Patienten und das Absinken der Plasmakonzentrationen nach länger dauernder Imatinib-Behandlung bei gewissen Patienten sprechen ebenfalls eher für eine Erhöhung auf 600 mg nach einer gewissen Behandlungszeit als Sicherheitsmassnahme. Hierüber hatte Prof. Leyvraz bereits an unserem 3. GIST-Treffen vom 5.5.2006 referiert: Nicolas Widmer „Imatinib plasma concentrations variability in hemato-oncologic patients“ Thèse de doctorat, Faculté de biologie et de médecine, Université de Lausanne, 2006. Die Arbeit ist in englischer Sprache geschrieben mit französischer Zusammenfassung.
Es ist wahrscheinlich besser für einen Patienten, das Entstehen von Resistenz zu verhindern als nachher zu korrigieren, selbstverständlich unter Beachtung der Nebenwirkungen, die auch von Patient zu Patient unterschiedlich sein können:
Seit einem Jahr ist ausserdem erwiesen und publiziert, dass bei Exon 9 Mutation Imatinib mit 800 mg dosiert werden muss, weil 400 mg keinen genügenden Schutz geben (s. auch Seite 3).
Anfängliche Wirksamkeit von Imatinib
Bei Exon 11 Mutation teilweise Rückbildung 85%, stabil 7%, Tumorwachstum 8%.
Bei Exon 9 Mutation teilweise Rückbildung 48%, stabil 24%, Tumorwachstum 28%.
Keine Mutation teilweise Rückbildung 0%, stabil 32%, Tumorwachstum 68%.
Medianes Überleben unter Imatinib
Exon 11: bisher noch nicht erreicht (sicher über 5 Jahre)
Exon 9: 192 Wochen
Keine Mutation: 36 Wochen
Siehe unten, Vorgehen bei Imatinib-Resistenz.
Nebenwirkungen von Imatinib
Das Nebenwirkungs-Management für Imatinib ist sehr ausführlich beschrieben im Patientenratgeber, Seiten 41/42. Zu Beginn der Behandlung sind die Nebenwirkungen bedeutend stärker als nach einer Behandlungszeit von etwa 3 Monaten. Es gibt aber auch individuelle Unterschiede. Nur sehr wenige Patienten ertragen das Imatinib nicht.
Entstehung von Imatinib-Resistenzen:
Diese Resistenzen können auf verschiedene Weise durch weitere Mutationen geschehen. Das Kinase domain kann sich räumlich etwas verändern, so dass das Imatinib nicht mehr genau an die Stelle passt, wo ATP (Adenosin-triphosphat, der biochemische Energielieferant) andockt. Es können auch Mutationen an anderen Exons entstehen, die nicht mehr auf Imatinib empfindlich sind. Bei gewissen Patienten kann aber auch die Ausscheidung von Imatinib mit der Zeit schneller werden, weil sich der Stoffwechsel anpassen kann (s. oben, Dosierung von Imatinib). Die wirksame Konzentration im Plasma bzw. in den Tumoren wird dann nicht mehr erreicht. Dann nützt bereits die Erhöhung der Dosierung, was relativ häufig vorkommen kann.
Neue Produkte, welche bei Imatinib-Resistenz noch wirksam sind, haben verschiedene Mechanismen. Eine ist, dass die Substanz genauer in die Stelle passt, wo das ATP andocken will und dies auch noch nach der genannten Veränderung. Ein solches Produkt ist Nilotinib (AMN 107). Andere Produkte wie Sunitinib oder Dasatinib unterbrechen oder blockieren das Kinase domain an verschiedenen Stellen, arbeiten also wie „Multilaser“. Sie können z.B. unter anderem auch die Neubildung von Blutgefässen zum Tumor für dessen Ernährung (Angiogenese) verhindern oder blockieren. Solche Substanzen könnten aber auch mehr oder schwerere Nebenwirkungen haben, weil eben gleichzeitig immer auch biologisch wichtige Stellen teilweise gehemmt werden können. Darüber weiss man aber heute noch zu wenig.
Vorgehen bei Imatinib-Resistenz:
Viele wachsende (multifokale) Tumoren an verschiedenen Stellen oder nicht operable wachsende Tumoren:
Als erstes erhöht man die Dosierung auf 600 mg und dann auf 800 mg (800 mg werden gegenwärtig von der obligatorischen Krankenversicherung in der Schweiz (im Gegensatz zur EU) nicht bezahlt, nur bis 600 mg, doch fanden bisher die Experten in der Regel mit Hilfe der Herstellerfirma eine Lösung.). Wenn dies alles nicht mehr nützt, kann man Sunitinib (Sutent®), die einzige neben Imatinib gegenwärtig für GIST im Handel befindliche (registrierte) Substanz versuchen. Hilft dies auch nicht oder sind die Nebenwirkungen von Sunitinib zu stark, so kann man versuchen, in eine klinische Prüfung mit neuen Substanzen zu gehen (z.B. Nilotinib, Dasatinib und mehrere andere). Die GIST-Experten wissen hierüber Genaueres.
Ein einziger im gesunden Gewebe resezierbarer Tumor:
Es gibt aber auch die Variante, dass nur ein einziger neuer Tumor wächst, alle anderen aber noch durch Imatinib blockiert werden. Das heisst, dass nur an einer Stelle eine neue Mutation eingetreten ist. Dann sollte man wenn immer möglich diesen Tumor chirurgisch im Gesunden entfernen und mit der Imatinib-Behandlung weiterfahren, allenfalls die Dosierung von 400 mg auf 600 mg erhöhen.
Auf keinen Fall die Behandlung unterbrechen.
Imatinib kontrolliert immer noch die meisten Tumoren, auch wenn einige wachsen.
Rationale für Sunitinib
Wirksamkeit von Sunitinib nach Resistenz gegen Imatinib
Bei Exon 9 Mutation 42%
Bei Exon 11 Mutation 36%
Bei PDGFRA Mutation 25%
Bei Wildtyp ohne Mutation 56%
Sutent ist somit insbesondere bei Exon 9 Mutation und beim Wildtyp eine brauchbare Option, wenn Imatinib nicht mehr wirksam ist. Der in der klinischen Prüfung von Sunitinib gegen Placebo für Sunitinib gefundene Medianwert für die Zeit bis zur Tumorprogression war 27 Wochen, die Überlebensrate nach 6 Monaten 80%. Bei diesen Zahlen ist zu beachten, dass es sich in allen Fällen um Patienten gehandelt hatte, die vorher unter Imatinib-Behandlung resistent geworden waren.
Wie lange Sunitinib wirksam ist, kann man mangels genügender Erfahrung heute noch nicht sagen. Es laufen auch noch weitere Prüfungen um die Dosierung zu optimieren (s. unten).
Man hat ausserdem auch schon bei Behandlung während einer gewissen Zeit (3-6 Monate) gesehen, dass nach Absetzen von Sunitinib wegen Unwirksamkeit oder zu starken Nebenwirkungen Imatinib wieder wirksam geworden war. Den Mechanismus, warum und wie das geschieht, kennt man noch nicht.
Dosierung von Sunitinib
In der klinischen Prüfung gab man 4 Wochen 50 mg pro Tag und machte dann einen Unterbruch von 2 Wochen (=ein Zyklus). Gegenwärtig läuft eine weitere Prüfung mit dauernd 37,5 mg ohne Unterbruch.
Bei Patienten, die zu starke Nebenwirkungen haben, versucht man in USA gegenwärtig 37,5 mg und 25 mg täglich abwechselnd oder nur 25 mg ständig. Resultate hat man darüber noch nicht (Mitteilungen in der Life Raft Group).
Nebenwirkungen von Sunitinib
Gemäss Beurteilung durch die Patienten haben diese in der Regel unter Imatinib weniger Nebenwirkungen als unter Sunitinib. Es gibt aber Einzelfälle, wo dies genau umgekehrt ist, wobei man bei diesen noch keine sehr lange Erfahrung hat. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Sunitinib sind: starke Erhöhung des Blutdruckes, was medikamentös korrigiert werden muss mit häufiger Blutdruck-Kontrolle; Hand- und Fuss-Syndrom, also Wundwerden von Hand und Fussfläche, was so schmerzhaft sein kann, dass man kaum mehr gehen kann; Appetitlosigkeit; Müdigkeit (Fatigue).
Im April 2007 wird eine Übersicht des Lebenshauses über das Management der Nebenwirkungen von Sunitinib in unsere Web-Site gestellt werden (http://www.gastrointestinale/stromatumoren), die von Patienten unter Sunitinib zusammen mit GIST-Experten, welche Sunitinib klinisch geprüft hatten, erstellt worden ist. Diese Übersicht wird auch als e-mail attachment an unsere Mitglieder und die GIST-Ärzte verteilt werden.
Zeit bis zum Ansprechen einer Therapie mit Tyrosinkinase Hemmern
Bei Imatinib und bei Sunitinib sind die Zeiten bis zum Ansprechen der Therapie von Patient zu Patient unterschiedlich. Bei Imatinib ist der Medianwert 12 Wochen, es kann aber schon nach 3 Wochen, seltener auch erst nach 23 Wochen oder sogar noch später immer noch funktionieren. Bei Sunitinib hat man noch weniger Erfahrung, aber es kann 2 bis 4 Monate dauern. Unter Ansprechen meint man hier die Beurteilung im CT (PET s. nächsten Abschnitt).
Was ist wichtig bei den Verlaufskontrollen mit CT, wann ist ein PET wichtig?
Wann bestimmen wir Mutationen?
Genetische Untersuchung des Mutationsstatus von GIST
Siehe auch Patientenratgeber, Seiten 19-20.
In der Schweiz haben wir zwei Pathologen, die auf genetische Untersuchungen von GIST spezialisiert sind und auch erfahrene Sarkom-Pathologen sind: Prof. Dr.med. Stephan Dirnhofer (Universität Basel) und Prof. Dr.med. Louis Guillou (CHUV Lausanne).
Zeitbedarf für die GIST-Diagnose in der Pathologie: Histologie und immunhistochemische Färbung: vorläufiges Resultat 24 Stunden, exaktes Resultat 48 Stunden. Für eine genetische Analyse, mit der man ca. 8 Mutations-Varianten abklärt, braucht man 5-7 Arbeitstage, wie mir von beiden genannten Spezialisten geschrieben worden war.
3. Anschauliche Darstellung der KIT-Mutation mit der Folge der Tumorbildung
und der Wirksamkeit der Signalweghemmer (Tyrosinkinase-Hemmer):
Dr.med. Michael Montemurro, CHUV
Dr. Montemurro erläuterte für uns Laien auf anschauliche Weise, wie die Mutation des c-kits entsteht, wie sich das Aussenden eines ständigen Signals zum Tumor-Wachstum auswirkt und was dann bei Einsatz von Imatinib oder anderen Signalweghemmern geschieht.
Er brauchte ein ganzes Set verschiedener Telefonapparate für die verschiedenen Mutationsmöglichkeiten. Wenn nun ein Telefon (eine einzige Mutation) klingelt, also ein Signal aussendet, bringt es einen Generator zum Arbeiten und eine Lampe leuchtet auf, den wachsenden Tumor darstellend. Wenn nun ein Signalweghemmer eingesetzt wird, dann kann das Signal vom Telefonapparat den Generator nicht mehr erreichen, sondern wird unterbrochen. Die Lampe löscht aus.
Es gibt nun auch Fälle, wo gleichzeitig mehrere Telefone klingeln, also mehrere Mutationen Signale aussenden. Dann braucht man einen „Multilaser-Signalweghemmer“, der gleichzeitig alle diese Signalwege blockieren kann. Erst dann löscht das Licht aus, weil alle Signale zum Generator blockiert sind.
Im Gespräch mit einigen Teilnehmern konnte ich feststellen, dass die Laien dieses anschauliche Modell interessant und einleuchtend fanden. Man konnte nun besser das ganze Modell der KIT-Aktivierung und den Unterschied eines genau fokussierten Produktes wie z.B. Imatinib, und eines „Multilaser-Produktes“ wie z.B. Sunitinib verstehen.
4. Imatinib-resistente GIST, neue therapeutische Möglichkeiten und in der Schweiz 2007 vorgesehene klinische Prüfungen. Beurteilungskriterien für GIST; wann muss man PET oder PET-CT an Stelle von CT einsetzen?
Prof. Dr.med. Serge Leyvraz, CHUV
Zusammenfassung
Im Vortrag behandelte Prof. Leyvraz die folgendenThemen:
Ausführungen im einzelnen
Bewertung einer neuen Behandlung
1. Lebensqualität: Verbesserung der Symptome
2. Ausmass der Wirkung: Verkleinerung der Krankheitsgrösse
3. Überleben ohne Progress: Zeitdauer ohne Fortschreiten der Krankheit
4. Überlebensdauer: totale Lebensdauer nach Beginn der Behandlung.
GIST: klinische Darstellung
1. Oft keine Symptome, speziell wenn der Tumor klein ist
- kann symptomatisch werden, wenn der Tumor grösser wird
2. Symptome: Zeichen/Symptome sind abhängig vom Ort und der Grösse des Tumors
- Unbestimmter Schmerz oder Unbehagen in Magen-Darm-Trakt
- Magen- oder Darmblutungen
- Anämie
- Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Übelkeit, andere Magen-Darm-Beschwerden,
Müdigkeit (Fatique)
- Akute Darmblutungen oder Perforation
Wirksamkeits-Bewertung einer Behandlung
Bei den verbreiteten „üblichen“ Tumoren (z.B. Sarkome, Karzinome), welche durch Chemotherapie oder Bestrahlung behandelt werden, muss die Wirksamkeit der Behandlung nach den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) beurteilt werden: Messbare Grösse der Krankheit:
Ärzte ohne Kenntnis von GIST beurteilen deshalb die Wirksamkeit von GIST-Behandlungen mit
Signalweghemmern oft falsch.
GIST: subjektive Kriterien der Behandlungswirksamkeit mit CT
Es gibt oft eine schlechte Einschätzung der Wirksamkeit der Behandlung mit dem CT
Es ist wichtig, dass man die traditionellen Kriterien der Erfolgsbeurteilung nur aufgrund der
Grösse des Tumors (RECIST) nicht benützt. Es braucht ausserdem eine grosse Erfahrung mit
GIST, um das richtig beurteilen zu können.
PET (Positronen Emissions Tomographie) und PET/CT-Scan
PET gibt es seit 1992, PET/CT (Kombination von PET und CT mit einer Maschine) gibt es seit 2002. Die Kombination gibt die besten Beurteilungsmöglichkeiten und deshalb nimmt die Verbreitung dieser Apparate in den Zentren stark zu.
18F-FDG-PET (radioaktive, Positronen-strahlende 18Fluor-Fluorodeoxyglukose, 18FDG) wird intravenös eingespritzt. Man darf vorher während 6 Stunden nichts essen und trinken (ausser Hahnenwasser ohne Kohlensäure) und muss 15-30 Minuten vor und 30 Minuten nach der Injektion völlig ruhig liegen. Dann geht die 18FDG nach Injektion genau gleich wie normaler Traubenzucker überall dorthin, wo Stoffwechsel stattfindet, in der Regel ins Gehirn, ins Herz und (nach Ausscheidung) in die Harnblase und in alle aktiven Tumoren.
GIST: Beurteilung einer Behandlung mir Hilfe von PET oder PET/CT
Man macht ein PET kurz vor Beginn der Behandlung. Dann sieht man alle aktiven Tumoren.
Prof. Leyvraz hat mit Fachleuten und Mitarbeitern des CHUV eine Publikation gemacht über: „Prediction of Response to Multitargeted Tyrosine Kinase Inhibitor Sunitinib by F-18-Fluorodeoxyglukose Positron Emission Tomography in Patients with Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) after Imatinib Failure”.
Darin hat er die Beurteilung der Wirksamkeit und Dauer der Wirkung von Sunitinib bei Imatinib-resistenten GIST-Patienten in der klinischen Prüfung gemacht.
Radiotherapie für GIST
Bestrahlung ist bekanntlich bei GIST nicht wirksam. Dennoch wird eine Studie an vier GIST-Zentren (Lyon, Helsinki, Oslo, Lausanne) begonnen, um abzuklären, ob eine bestimmte Bestrahlung von resistenten Tumoren während oder nach einer Behandlung mit Tyrosinkinase Hemmern eine palliative Hilfe sein könnte. Bisher sind aber nur 7 Personen behandelt worden. Es gibt allerdings Onkologen und Chirurgen, welche diesem Versuch sehr skeptisch gegenüberstehen oder ihn ablehnen (persönliche Information).
Neue Produkte zur Behandlung von GIST in klinischer Prüfung in der Schweiz
Prof. Leyvraz ist der schweizerische GIST-Experte der ersten Stunde. Er hatte seit 2001 Imatinib und seit 2005 Sunitinib klinisch geprüft. Im Laufe 2007 wird er voraussichtlich (zusammen mit Dr. von Moos) Nilotinib (Tasigna® von Novartis) als neues Zweit- oder Drittlinienprodukt bei GIST in die klinische Prüfung Phase III nehmen. Ausserdem ist vorgesehen, etwa Mitte 2007 Dasatinib (Sprycel® von Bristol-Myers Squibb) als neues Erstlinienprodukt gegen GIST in eine klinische Prüfung Phase II oder III zu nehmen. Prof. Leyvraz wird der Leiter dieser Prüfung für Europa sein und vor allem mit den französischen GIST-Experten (Prof. Blay und Prof. Le Cesne) zusammenarbeiten, damit genügend Fälle zur Verfügung stehen.
In USA und Europa vorgesehene oder laufende klinische Prüfungen neuer Substanzen zur Behandlung von GIST und teilweise auch anderen Tumoren
Jerry Call, Science Coordinator der Life Raft Group, hat in deren Newsletter März 2007 auf den Seiten 2,7,10-15 eine grosse Besprechung und Zusammenstellung über neue Substanzen und Behandlungsprinzipien erstellt (www.liferaftgroup.org, News). Eine knappere Übersicht finden Sie auch in der Website des Lebenshauses (www.lh-gist.org, Studien).
Wie Prof. Leyvraz anlässlich seines Vortrages gesagt hatte, gibt es heute mehr neue Substanzen als für eine klinische Prüfung zur Verfügung stehende GIST-Patienten. Sicher werden auch nicht alle diese Substanzen die Hürden bis zur Einführung als Produkt nehmen können. Doch für uns GIST-Betroffene ist es sehr interessant und wichtig, dass auf diesem Gebiet intensiv geforscht und entwickelt wird.
Nach dem Steh-Lunch im Saal Les Trouvailles trennten sich GIST-Betroffene und Ärzte.
14.00 – 15.30 Diskussionsrunden „Leben mit GIST“
In Berücksichtigung der Erfahrung von 2006 machten wir vier Gruppen zu etwa 15 Personen und liessen die Stühle im Halbkreis aufstellen, damit ein angenehmes Klima für eine offene Diskussion entstand:
Deutsche Sprache „Leben mit GIST“:
Saal Alcina, Moderator: Ulrich Schnorf
Saal Lulu, Moderator: Heinrich Stamm
Saal Norma,Moderator: Markus Wartenberg
Französische Sprache „Vivre avec GIST“
Jagdzimmer, Moderator: Bertrand de La Comble
In allen Räumen fanden sehr angeregte Diskussionen statt. Die Teilnehmer konnten sich zuerst entscheiden, welche Themen sie vertieft behandeln wollten. Dann entwickelte sich ein offener Austausch. Auch Personen, die anfänglich nichts sagten, verloren in dieser kleinen Gruppe die Hemmungen und äusserten sich ebenfalls.
Die Themen „Tägliches Leben mit GIST“, „Information“ und „Rückfall“ wurden in den Gruppen für eine vertiefte Diskussion vorgeschlagen.
Wichtig ist, dass man nicht allein ist. Die Informationen durch die GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz und in ihrer Web-Site www.gastrointestinale-stromatumoren.com wie auch in der Web-Site des Lebenshauses www.lh-gist.org sowie für Englisch Sprechende die Web-Site www.liferaftgroup.org geben sehr gute Informationen.
Gerade bei einer so seltenen Krankheit ist es sehr wichtig, dass die Patienten gut informiert sind. Falls man merkt, dass der Arzt nicht gut Bescheid über GIST weiss, muss man eine Zweitmeinung an einer der vier Kliniken mit GIST Kompetenz in der Schweiz holen oder sich dorthin überweisen lassen. Das Gleiche sollte man tun, wenn Komplikationen wie Resistenzbildung etc. auftreten, denn nur die GIST-Experten wissen dann, was zu tun ist.
Komplementärmedizinische Behandlungen dürfen und können nie die GIST-Behandlung des Onkologen (Imatinib, Sunitinib etc.) ersetzen. Die Behandlung mit Mistelpräparaten (z.B. Iscador®) ist nicht wirksam bei GIST. Mögliche Wechselwirkungen mit Imatinib oder Sunitinib sind immer abzuklären, bevor man eine zusätzliche Behandlung beginnt. Komplementärmedizinische Behandlungen oder Mittel können allenfalls gegen gewisse Nebenwirkungen helfen.
Man unterhielt sich auch über die täglichen Fragen: darf man Wein oder Bier, Kaffee etc trinken. Gibt es Vorschriften betreffend Essen. Wichtig ist eine tägliche körperliche Betätigung, leichter Sport etc. Die Durchblutung vermindert auch die Neigung zu Muskel-Krämpfen. Man muss mit jemandem über seine Probleme reden können. Aber nicht mit jedermann. Darum kann auch die Patientengruppe wichtig sein.
Diese knappen Stichworte müssen hier genügen. Offensichtlich ist eine solche Diskussion ein Bedürfnis. Wir haben deshalb vier regionale GIST-Patientengruppen gebildet und für jede einen Gruppenchef gefunden:
Gruppe Romandie: Herbert Blatter, 1950 Sion, herbert.blatter@bluewin.ch
Gruppe Zentralschweiz: Urs Notter, 6363 Obbürgen, Telefon P. 041 610 98 53
Gruppe Nordwestschweiz: Matthias Merki, 4057 Basel, www.matthias.merki@bs.ch
Gruppe Ostschweiz: Jürg Forster, 8182 Hochfelden, j.forster@bluewin.ch
Jürg Forster kann erst nach den Sommerferien ein Treffen organisieren, weil er im ersten Semester noch häufig im Ausland in Weiterbildung ist.
Ich werde hierüber im April noch genauer informieren. Die Gruppe Romandie hat sich schon zweimal getroffen (2005 und 06), die Gruppe Zentralschweiz einmal 2006. Ich nehme an, dass alle vier Gruppen sich 2007 mindestens einmal treffen werden; zuständig sind die Gruppenleiter. In der Gruppe Romandie sind zum Teil geradezu Freundschaften entstanden und man kontaktiert sich individuell auch zwischenhinein, wenn man dazu Lust hat oder ein Problem besprechen möchte.
Abschluss der Veranstaltung: 15.15 bis 16.15
Es wird gewünscht, dass wir weiterhin jedes Jahr eine solche Frühlingstagung durchführen, weil die Entwicklung sehr schnell ist.
Ich danke allen Teilnehmern für das aktive Mitmachen, es war eine gute Stimmung.
Wir danken den Leitern der Workshops.
Im Namen von uns allen danke ich den Referenten, die ohne Honorar für uns gearbeitet haben.
Ich danke auch den Vertretern der Firmen Bristol-Myers Squibb, Novartis und Pfizer, die heute gekommen sind und auch nochmals für die finanzielle Unterstützung seitens dieser Firmen, die uns die Durchführung solcher Anlässe ermöglicht.
Wir danken den beiden Simultanübersetzern (Frau Blach und Herr Calvé), die Übersetzungen sind von den Teilnehmern als sehr gut bezeichnet worden.
Wir danken Herrn Imfeld von der Firma Bluetrac, die Tontechnik war einwandfrei.
Schliesslich danken wir der Firma Candrian Catering und ihren Mitarbeitern: es hat alles bestens geklappt.
Nachmittagsprogramm der Ärzte aus den 4 Kliniken mit GIST Kompetenz und der auf genetische Analysen von GIST
spezialisierten Pathologen der Schweiz.
Die 12 Ärzte hatten von 14.00 bis 16.00 im Salon Martin eine GIST-Konferenz
Sie unterhielten sich über die folgenden Themen:
1. Besprechung des Update 2007 des „Consensus fort the management of gastrointestinal stromal tumors (GIST)
2. Koordination von und Information über klinische Prüfungen mit neuen Substanzen gegen GIST in der Schweiz;
Grundsätzliches und Prüfungen 2007 (Nilotinib als neues 2. oder 3. Linien Produkt bei Resistenz gegen Imatinib und
Sunitinib, sowie Dasatinib als neues Erstlinienprodukt gegen GIST).
3. Diskussion der Zusammenarbeit und Konsultationen sowie Überweisungspraxis bei schwierigen Fällen.
Wie mir von mehreren Ärzten mitgeteilt wurde, war diese Besprechung sehr nützlich und die Ziele wurden erreicht.
Für uns GIST-Betroffene bedeutet dies, dass nun vier Kliniken mit GIST-Kompetenz mit je einem Team von Onkologen, Chirurgen, Pathologen und Radiologen in der Schweiz vorhanden sind, die sich vertieft mit GIST befassen, damit viel Erfahrungen haben und zusammenarbeiten. Dies ist ein Optimum.
Das letzte Problem ist nun noch die Bezahlung von Patienten durch ihren Kanton, die nur allgemein in ihrem Wohnortskanton versichert sind. Ich konnte bei Dr. Markus Dürr, Regierungsrat und Gesundheitsdirektor des Kantons Luzern und Präsident der Schweizerischen Gesundheitsdirektoren-Konferenz, am 8.2.2007 einen Besprechungstermin erhalten.
Ich unterbreitete ihm das Anliegen, dass GIST als Orphan Disease (sehr seltene Krankheit, Inzidenz etwa 100 Neuerkrankungen pro Jahr, Prävalenz etwa 1200 in der Schweiz) anerkannt werde und dass alle Kantone den genannten nur kantonal versicherten GIST- Patienten die ambulante oder stationäre Behandlung von GIST in einem dieser vier Zentren bezahlen sollten. Damit könnten wir erreichen, dass die Patienten kompetent behandelt werden und dass nur wenige Kliniken sich in diese seltene Krankheit GIST einarbeiten und auf dem Laufenden halten müssen. Diese 4 Kliniken hätten dann auch genügend Fälle um Erfahrung zu sammeln und evtl. auch klinische Prüfungen in Zusammenarbeit untereinander durchführen zu können.
Regierungsrat Dr. Dürr sagte, das liege ganz auf seiner Linie betreffend High-Tech Medizin, die er auch auf wenige Kompetenzzentren in der Schweiz beschränken möchte, um Behandlungskompetenz und Kosten zu optimieren. Er wird unser Anliegen an einer kommenden Konferenz den kantonalen Gesundheitsdirektoren vorlegen. Er wird mich nachher über das Resultat informieren.
Meine Schlussfolgerungen für heute:
Wir haben sehr interessante Ausführungen gehört und sind wieder auf dem Stand des Wissens von heute. Bei Progress unter Glivec gibt es neue Möglichkeiten der Therapie und im laufenden Jahr werden in der Schweiz voraussichtlich zwei neue Präparate in die klinische Prüfung kommen (Nilotinib und Dasatinib). Auf dem Gebiet von GIST gibt es in USA und in Europa sehr intensive Forschung, was uns zugute kommen wird.
Ein grosser Erfolg für uns ist, dass neben dem Kompetenzzentrum/Referenzzentrum CHUV Lausanne noch die folgenden GIST-kompetenten Zentren in der Schweiz vorhanden sind, die zusammenarbeiten: Stadtspital Triemli in Zürich, St. Claraspital in Basel und Kantonsspital Graubünden in Chur.
Vergessen wir nicht, dass GIST vor 6 Jahren (vor Imatinib) noch eine lebensbedrohende Krankheit war, die nach Auftreten von multiplen Metastasen in wenigen Monaten zum Tod führte.
Wir haben ausserdem das Glück, dass für GIST sehr aktive und erfolgreiche Selbsthilfegruppen existieren, die weltweit vernetzt sind: Das Lebenshaus mit vielen Landesgruppen in Deutschland und in Österreich und der GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz mit ihren 4 regionalen Gruppen, sodann die Life Raft Group in USA, welche Mitglieder in über 35 Ländern der Welt hat, um die Wichtigsten zu nennen. Diese Gruppen arbeiten eng mit den GIST-Experten in Europa und USA und mit den Firmen zusammen, die auf diesem Gebiet forschen und entwickeln. Diese engagierte und professionelle Tätigkeit und die enge Verknüpfung helfen uns, in der Information ganz vorne zu sein. Diese Information können wir unseren Mitgliedern, den GIST-Betroffenen, und auch den Ärzten, die sich für GIST aktiv interessieren, weitergeben und sie unterstützen, so dass wir heute wieder sagen können:
Denn niemand ist allein mit GIST…
Eine unserer wichtigsten Aufgaben ist es, Kontakt zu möglichst vielen GIST Patienten in der Schweiz zu bekommen. Wir bitten unsere Mitglieder, aber vor allem auch die Experten und die Ärzte, welche GIST-Patienten behandeln, diese auf die GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz aufmerksam zu machen und ihnen unseren Link zu geben.
Freundliche Grüsse
Dr.sc.nat. Ulrich Schnorf
Leiter GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz, Das Lebenshaus
Sterenweg 7, 6300 Zug
Tel. +41 (0)41 710 80 58
Fax +41 (0)41 710 80 78
ulrich.schnorf@bluewin.ch
www.gastrointestinale-stromatumoren.com
Wie im letzten Jahr werden nur knappe Übersichten gegeben, welche die wesentlichen Botschaften der Redner enthalten. Viele Informationen können Sie nun dem GIST-Patienten-ratgeber des Lebenshauses entnehmen, der sehr anschaulich und gut verständlich viele wichtige Daten über Diagnose, Behandlung und Nachuntersuchungen bei GIST enthält. Im Einzelnen wird hier vor allem das festgehalten, das noch nicht im Patientenratgeber enthalten ist, weil es ganz neu ist.
An der ganzen Veranstaltung wurde eine Simultanübersetzung Deutsch-Französisch-Deutsch angeboten.
Zeitraum: 16. Februar 2007 10.00 bis 13.00 Vorträge, 13.00 bis 14.00 Steh-Lunch, 14.00 bis 15.30 vier parallele Workshops in kleinen Gruppen zu ca. 15 Personen, 15.50 bis 16.15 Abschluss.
Ort: Bahnhofbuffet Zürich, Au Premier, Säle Alcina, Norma, Lulu, Jagdzimmer (Vorträge und Workshops), Trouvailles (Steh-Lunch) und Salon Martin für die GIST-Konferenz der Ärzte von 14.00 bis 16.00.
Anwesende: 60 GIST-Betroffene, davon 38 Patienten und 22 Begleiter (47 Deutsch sprechend, davon 2 aus Deutschland, 13 Französisch sprechend, davon 4 aus Frankreich; am Vortag des Treffens mussten sich 6 Romands abmelden wegen Krankheit, es wären sonst 19 Französisch Sprechende gewesen).
Gäste: Markus Wartenberg aus Frankfurt, Sprecher des Lebenshauses, mit Partnerin Brigitte Klein, Anna Costato aus Mailand, Leiterin der italienischen GIST-Selbsthilfegruppe, Candy Heberlein, Gründerin und Präsidentin der schweizerischen Stiftung zur Förderung der Knochenmark-Transplantation, eine grosse Selbsthilfegruppe, in der auch CML-Patienten sind, Frau Cindy Meyer, Mutter unseres Web-Site Operators Alain Meyer, der leider nicht kommen konnte.
4 vortragende Experten:
Prof. Dr.med. Urs Metzger, Chefarzt Chirurgie Stadtspital Triemli Zürich
Dr.med. Roger von Moos, leitender Arzt Onkologie am Kantonsspital Graubünden, Chur
Dr.med. Michael Montemurro, Klinikleiter Centre pluridisciplinaire d’Oncologie, CHUV Lausanne
Prof. Dr.med. Serge Leyvraz, Chefarzt Centre pluridisciplinaire d’Oncologie, CHUV Lausanne
12 leitende Ärzte aus den 4 Kliniken mit GIST-Kompetenz (Schweiz):
Zusätzlich zu den 4 oben genannten vortragenden Experten:
CHUV, Lausanne: Dr.med. Igor Langer, Viszeralchirurg
Stadtspital Triemli, Zürich: Dr.med. Roger Burkhard, leitender Arzt Onkologie, und Frau Dr. Annelies Schnider, leitende Ärztin Chirurgie.
Kantonsspital Graubünden, Chur: Prof. Dr.med. Markus Furrer, Chefarzt Chirurgie und Dr.med. Peter Villiger, Leiter Viszeral-Chirurgie
St. Claraspital, Basel: Dr.med. Claudio Knüsli, leitender Arzt innere Medizin und Onkologie und Frau Dr.med. Beatrice Kern, Oberärztin Chirurgie (für Prof. Dr.med. Martin von Flüe, der kurzfristig verhindert war).
Universität Basel: Prof. Dr.med. Stephan Dirnhofer, Pathologe spezialisiert auf Sarkome und GIST Exon-Bestimmungen.
5 Firmenvertreter Onkologie: Dr. Maurice Kléber und Dr. Christopher Kornfeld von Bristol-Myers Squibb Schweiz, Dr. Arpad Farkas und Dr. Kathrin Scheidegger von Novartis Pharma Schweiz und Dr. Doris Schmitter von Pfizer Schweiz. Diese drei Firmen forschen auf dem Gebiet der Signalweghemmer für GIST und haben entsprechende Produkte im Handel oder in Entwicklung.
2 Simultan-Übersetzer: Susanne Blach und Jaime Calvé
1 Tontechniker der Firma Bluetrac, Herr Alois Imfeld
Dies ergibt total 85 Personen. 4 Firmenvertreter Onkologie: Dr. Alessio Bernasconi von Amgen Schweiz, Dr. Maurice Kléber von Bristol Meyers Squibb Schweiz, Dr. Cornelia Tschopp von Novartis Pharma Schweiz und Gérard Boehm von Pfizer Schweiz.
Sprecher / Leiter „Das Lebenshaus“: Markus Wartenberg
2 Simultan-Übersetzer: Susanne Blach und Jaime Calvé
Dies ergibt total 84 Personen.
Referate der Experten:
1. GIST-Chirurgie am Stadtspital Triemli Zürich: Prof. Dr.med. Urs Metzger
Zusammenfassung: Empfehlungen für die Diagnose und Behandlung von GIST
Absolut notwendig ist immer die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Chirurg, Onkologe, Pathologe und Radiologe im Team. Diese Spezialisten müssen grosse Erfahrung mit GIST haben, damit sie richtig handeln können. Dies vor allem deshalb, weil GIST ganz anders ist als die übrigen, viel häufigeren Tumoren (z.B. Sarkome, Karzinome etc.).
Deshalb ist es bei einer so seltenen Krankheit wie GIST wichtig, dass sich nun die vier Kliniken mit GIST-Kompetenz in der Schweiz vertieft mit GIST befassen, sich austauschen und zusammenarbeiten. Die Schweizer GIST Patienten können nun alle mit einer Fahrt von etwa 2 Stunden ein solches Zentrum erreichen, wo sie kompetent und nach dem neuesten Stand des Wissens diagnostiziert und behandelt werden.
Schema für die Strategie bei der GIST-Diagnose und Behandlung
Sie können ein umfassendes Strategie-Schema finden im GIST-Patientenratgeber, Seite 26. Dort wird das Vorgehen bei vielen möglichen Varianten gezeigt. Dieses stimmt mit den Ausführungen von Prof. Metzger überein.
Das folgende Vorgehen wird empfohlen:
(Vorsicht, damit bei einer allfälligen Biopsie nicht Tumorzellen im Körper verstreut werden. Biopsien aus dem Magen-Darmtrakt sind nicht gefährlich, weil Tumorzellen durch die Magen-Darmflüssigkeit vernichtet werden. Bei Biopsien im Bauchraum muss dagegen das genannte Problem beachtet werden.)
- Mutationsanalyse (Exon-Bstimmung)
- Bei Exon 9 von Anfang an die Imatinib-Dosierung auf 800 mg anpassen. Wegen der Verträglichkeit evtl. in einigen Wochen von 400 mg in Schritten von 100 mg auf 800 mg steigern.
- PET einsetzen um rasch (in max. 1 Monat) das Ansprechen des Tumors auf Imatinib festzustellen.
- Regelmässige Kontrollen anschliessend mit CT oder MRI. Zeitliches Schema siehe GIST-Patientenratgeber Seite 28.
- Progression bei operablen Patienten -> sofort operieren.
Ausführungen im einzelnen
Anteil von GIST bei gastrointestinalen mesenchymalen Tumoren
Eine Dissertation am Stadtspital Triemli untersuchte die aufbewahrten Tumoren aus den Jahren 1971/72, 1980/81, 1990/91, 2001/02 auf GIST: „Histologische und immun-histochemische Evaluation gastrointestinaler mesenchymaler Tumoren aus dem Stadtspital Triemli Zürich“ (Inaugural-Dissertation Universität Zürich von Stephan Eichenberger 2004). Diese insgesamt 54 Tumoren verteilten sich seinerzeit wie folgt auf die verschiedenen Organe: Speiseröhre 4 %, Magen 48 %, Dünndarm 25 %, Dickdarm 15 %, Bauchhöhle 8 %. Von diesen 54 Tumoren waren 29 CD-117 positive Tumoren (54 %): Speiseröhre 0 %, Magen 59 %, Dünndarm28 %, Dickdarm 7 %, Bauchhöhle 6 %. 6 waren CD-117 negative GIST (11 %), 4 davon CD-34 positiv und 2 α-1 Aktin positiv. Insgesamt waren somit 65 % GIST, wesentlich mehr als man zuvor angenommen hatte.
Grundsätze für die Chirurgie primärer GIST
- Tumoren vollständig im gesunden Gewebe herausschneiden (Sicherheitsmarge !)
- Bei Organen Wedge-Resektionen machen
- Aufbrechen (Platzen) oder Verletzen des Tumors unbedingt verhindern
- Entfernung von Lymphdrüsen (Lymphadenektomie) ist sehr selten nötig
- Laparoskopische Resektion ist möglich bei kleinen Tumoren
- Allfällige Verbreitung von Tumoren in Leber und Bauchhöhle genau kontrollieren
Prognostische Faktoren (Risikobeurteilung neuen Tumorwachstums)
Mitoserate, Grösse und Lokalisation (Ort, wo der Tumor war) sind wichtig, vgl. die Tabelle von Fletscher (GIST-Patientenratgeber Seite 24). Prof. Metzger zeigte mehrere Kurven, welche die entsprechenden Überlebensraten in Jahren je nach Risiko zeigten.
Behandlung von primärem GIST
Vollständig resezierbarer Tumor: chirurgisch (im gesunden Gewebe mit Sicherheitsmarge) entfernen. Ob anschliessend eine adjuvante Behandlung mit Glivec gemacht werden soll wird später erörtert. Nicht resezierbarer Tumor, zahlreiche gleichzeitig anwesende Metastasen, ungenügender körperlicher Zustand für eine Operation, stark schwächende Operationen: Behandlung mit Imatinib mesylat (Glivec).
Rationale für adjuvante Behandlung mit Imatinib:
Es laufen vier grosse internationale klinische Prüfungen über die adjuvante Behandlung mit Imatinib nach vollständiger chirurgischer Entfernung der Tumoren. Diese werden in einer Tabelle gezeigt und kurz erläutert.
Nach heutigem Wissensstand wird folgendes vorgeschlagen:
Bei Tumoren mit grossem Risiko sofort mit der adjuvanten Imatinib-Behandlung beginnen. 80% der Patienten mit metastatischem GIST sprechen zu Beginn auf Imatinib an. Damit kann das erneute Auftreten von Tumoren (Metastasen) verhindert oder wesentlich verzögert werden.
Erst nach Abschluss der genannten klinischen Prüfungen kann Genaueres zur Strategie der adjuvanten Behandlung gesagt werden.
Rationale für neo-adjuvante Behandlung von primär nicht operablen Tumoren
- Zu grosse Tumoren, die nur mit grossen Risiken oder gar nicht chirurgisch entfernt werden könnten
- Grosse angiogenetische Zone um den Tumor (sehr viele Blutgefässe, die den Tumor versorgen)
Unter der neo-adjuvanten Behandlung mit Imatinib schrumpfen diese Tumoren, die Blutversorgung wird abgestellt. Nach 3 bis 6 (bis max. 12) Monaten, je nach Verlauf der Imatinib-Behandlung kann dann ein devitalisierter, also weitgehend abgestorbener Tumor im Gesunden herausgeschnitten werden oder zumindest eine möglichst weitgehende Tumorentfernung (Debulking) stattfinden mit starker subjektiver Erleichterung. Bluttransfusionen können vermieden werden, weil der Blutverlust bei der Operation viel kleiner ist. Das Risiko der Verschleppung von Tumorzellen im Körper bei der Operation ist viel kleiner geworden als vor der Imatinib-Behandlung.
Indikationen für die neo-adjuvante Behandlung von GIST sind insbesondere Tumoren an den folgenden Orten: Magen, Duodenum, Oesophagus, Mastdarm (Schliessmuskel), Mastdarm-Scheide-kleines Becken. Diese können oft nach dieser Behandlung vollständig reseziert werden mit einer Wedge-Resektion, die nur einen Teil des betroffenen Organs entfernt und keine bleibenden Schäden hinterlässt. Das verbleibende Organ kann seine Funktion wieder übernehmen. Vor der Imatinib-Behandlung wäre eine Operation viel zu gefährlich gewesen oder man hätte z.B. den ganzen Magen entfernen müssen, was zu einer erheblichen Verschlechterung der Lebensqualität führen würde, während nach der adjuvanten Behandlung nur ein Teil des Magens mit dem geschrumpften Tumor entfernt werden muss. Dieser Magen kann nach der Heilung seine Funktion wieder übernehmen.
Für das Vorgehen schlägt Prof. Metzger das Folgende vor:
Zuerst CT oder MRI und PET machen, dann 400 mg Imatinib geben während 3 Monaten, dann wieder CT oder MRI und PET machen. Nun kann entschieden werden, ob die Behandlung angesprochen hat. Wenn ja (PET abgelöscht) evtl. weiter mit Glivec behandeln (nochmals 1-3-6 Monate) bis der Zustand der maximalen Verkleinerung des Tumors gefunden ist. Dann nochmals CT oder MRI und PET und dann operieren (resezieren). Anschliessend Imatinib weiter geben mindestens 1 Jahr. Über diesen Endpunkt gibt es noch keine klinischen Studien. Sicher ist, dass man Imatinib immer unbegrenzt geben muss bei nicht operablem metastatischem GIST oder nach nur teilweiser Entfernung von Tumoren (Debulking).
Wichtige Grundsätze für die Chirurgie bei GIST:
- Multiviszerale Resektion vieler primärer GIST- Tumoren kann nicht als Standardtherapie betrachtet werden.
- In solchen Fällen muss präoperative Behandlung mit Imatinib (neo-adjuvant) evaluiert werden.
- Vermeiden Sie verstümmelnde und sehr ausgedehnte Chirurgie
- Die Response Raten (positive Behandlungs-Erfolge) sind bei GIST viel besser als bei anderen Magen-Darm Krebsarten.
2. GIST Onkologie am Kantonsspital Graubünden, Dr.med. Roger von Moos
Zusammenfassung
Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von GIST
Grundsätzlich hält man sich an den internationalen Consensus = Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von GIST, welcher im Januar 2007 nachgeführt worden ist (Publikation voraussichtlich April-Mai 2007, aber Information im medizinisch-wissenschaftlichen Beirat des Lebenshauses am 1./2. Februar 2007 und bei uns am 16.2.2007 an der GIST-Ärztekonferenz am Nachmittag dieses Treffens im Au Premier).
Aber: Diagnose und Behandlung von GIST müssen für jeden Einzelfall immer im interdisziplinären Team besprochen werden. Siehe hiezu auch das vorherige Referat des Chirurgen, Prof. Metzger.
Dr. von Moos erläuterte dann anhand von Tabellen die Diagnose- und Behandlungsschemen für GIST, die im Patientenratgeber auf Seite 26 auch dargestellt sind.
Für die Behandlung mit Tyrosinkinase-Hemmern gilt die folgende Zusammenfassung
- Imatinib ist gut verträglich und ist aktuell die effektivste Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem GIST in Erstlinie.
- Das Gesamtüberleben korreliert stark mit einer Tumorresponse oder Stabilisierung
- Die Tumorresponse ist rasch, in der Regel median bei 12 Wochen, obwohl 25% der Patienten eine Response erst nach 23 Wochen haben.
- Die Effektivität der Therapie hängt vom Kinase-Genotyp (Ort der Mutation, Exon) ab
- Obschon Resistenzen im Krankheitsverlauf auftreten bleibt eine signifikante Patientenpopulation mit Erfolg über lange Zeit auf dieser Therapie.
- Wenn Patienten auf 400 mg resistent werden, auf 600 mg erhöhen
- Wenn nötig weiter erhöhen auf 800 mg
- Wenn sinnvoll wechseln auf Sunitinib
- Wenn nicht mehr wirksam oder unverträglich nochmals Imatinib 800 mg versuchen.
- Wenn kein Erfolg andere Substanzen in klinischer Prüfung versuchen (Nilotinib, Dasatinib, andere)
Ausführungen im Einzelnen
Einführung
- GIST ist der häufigste mesenchymale Tumor des Magen-Darmsystems
- GIST ist chemotherapieresistent (Tumorrückgang nur bei < 5% der Patienten)
- Ungefähr 90% der GIST-Tumoren haben aktivierte Mutationen von KIT und/oder PDGFRA
- Imatinib ist ein selektiver Inhibitor (Hemmer) von Bcr-abl, KIT und PDGFR
Klinische Präsentation: GIST kommt im gesamten Bauchraum vor:
- 50% Magen
- 25% Dünndarm
- 10% Dickdarm
- 15% Andere: Rectum (Mastdarm), Oesophagus (Speiseröhre), mesenterial (im Dünndarmgekröse), retroperitoneal (hinter dem Bauchfell, unterhalb des Zwerchfelles)
Sehr selten kann GIST auch in der Lunge vorkommen. Deshalb wird bei Kontrollen immer ein CT von Brust, Bauch und Becken gemacht.
Risiko bezüglich Metastasierung
Siehe oben erwähnte Tabelle von Fletscher, Patientenratgeber Seite 24.
Die Wirkungsweise von Imatinib (Glivec®)
Anhand von Bildern zeigte Dr. von Moos, wo und wie häufig die Mutationen bei GIST entstehen können: bei KIT Exon 9 (11%), 11 (67%), 13 (0.9%), 17 (0.5%) und bei PDGFRA Exon 12 (0.9%), 14 (0.3%), 18 (6.3%).
Sodann wie die KIT Signalübertragung geschieht, welche zum Krebswachstum führt, und wo und wie Imatinib eingreift, die Substratphosphorylierung = Energieübertragung an das KIT-Kinase domain blockiert und damit die Signalübertragung und die Zellvermehrung verhindert.
Dosierung von Imatinib
Dr. von Moos ist noch nicht ganz sicher, ob man möglichst bald (z.B. nach 6 Monaten) von 400 mg auf 600 mg Imatinib gehen sollte wie das die Life Raft Group (LRG) aufgrund der Statistik ihrer Mitglieder empfiehlt, oder ob das nicht nötig ist. Bei höherer Dosierung ergeben sich bei gewissen Patienten auch stärkere Nebenwirkungen, jedoch nicht bei allen. Die LRG hat gezeigt, dass ein Rückfall (Relaps) und damit erneutes Tumorwachstum bei Frauen wesentlich (Faktor 7) und bei Männern deutlich reduziert sind mit 600 mg gegenüber 400 mg Imatinib täglich. Die grossen klinischen Prüfungen zeigen dies nicht so deutlich oder sind noch nicht abgeschlossen. Für Dr. von Moos ist das noch nicht ganz klar, aber tendenziell sieht er mit der Zeit 600 mg.
Die grossen Unterschiede bei den Plasma-Konzentratinen von Imatinib zwischen den verschiedenen Patienten und das Absinken der Plasmakonzentrationen nach länger dauernder Imatinib-Behandlung bei gewissen Patienten sprechen ebenfalls eher für eine Erhöhung auf 600 mg nach einer gewissen Behandlungszeit als Sicherheitsmassnahme. Hierüber hatte Prof. Leyvraz bereits an unserem 3. GIST-Treffen vom 5.5.2006 referiert: Nicolas Widmer „Imatinib plasma concentrations variability in hemato-oncologic patients“ Thèse de doctorat, Faculté de biologie et de médecine, Université de Lausanne, 2006. Die Arbeit ist in englischer Sprache geschrieben mit französischer Zusammenfassung.
Es ist wahrscheinlich besser für einen Patienten, das Entstehen von Resistenz zu verhindern als nachher zu korrigieren, selbstverständlich unter Beachtung der Nebenwirkungen, die auch von Patient zu Patient unterschiedlich sein können:
Seit einem Jahr ist ausserdem erwiesen und publiziert, dass bei Exon 9 Mutation Imatinib mit 800 mg dosiert werden muss, weil 400 mg keinen genügenden Schutz geben (s. auch Seite 3).
Anfängliche Wirksamkeit von Imatinib
Bei Exon 11 Mutation teilweise Rückbildung 85%, stabil 7%, Tumorwachstum 8%.
Bei Exon 9 Mutation teilweise Rückbildung 48%, stabil 24%, Tumorwachstum 28%.
Keine Mutation teilweise Rückbildung 0%, stabil 32%, Tumorwachstum 68%.
Medianes Überleben unter Imatinib
Exon 11: bisher noch nicht erreicht (sicher über 5 Jahre)
Exon 9: 192 Wochen
Keine Mutation: 36 Wochen
Siehe unten, Vorgehen bei Imatinib-Resistenz.
Nebenwirkungen von Imatinib
Das Nebenwirkungs-Management für Imatinib ist sehr ausführlich beschrieben im Patientenratgeber, Seiten 41/42. Zu Beginn der Behandlung sind die Nebenwirkungen bedeutend stärker als nach einer Behandlungszeit von etwa 3 Monaten. Es gibt aber auch individuelle Unterschiede. Nur sehr wenige Patienten ertragen das Imatinib nicht.
Entstehung von Imatinib-Resistenzen:
Diese Resistenzen können auf verschiedene Weise durch weitere Mutationen geschehen. Das Kinase domain kann sich räumlich etwas verändern, so dass das Imatinib nicht mehr genau an die Stelle passt, wo ATP (Adenosin-triphosphat, der biochemische Energielieferant) andockt. Es können auch Mutationen an anderen Exons entstehen, die nicht mehr auf Imatinib empfindlich sind. Bei gewissen Patienten kann aber auch die Ausscheidung von Imatinib mit der Zeit schneller werden, weil sich der Stoffwechsel anpassen kann (s. oben, Dosierung von Imatinib). Die wirksame Konzentration im Plasma bzw. in den Tumoren wird dann nicht mehr erreicht. Dann nützt bereits die Erhöhung der Dosierung, was relativ häufig vorkommen kann.
Neue Produkte, welche bei Imatinib-Resistenz noch wirksam sind, haben verschiedene Mechanismen. Eine ist, dass die Substanz genauer in die Stelle passt, wo das ATP andocken will und dies auch noch nach der genannten Veränderung. Ein solches Produkt ist Nilotinib (AMN 107). Andere Produkte wie Sunitinib oder Dasatinib unterbrechen oder blockieren das Kinase domain an verschiedenen Stellen, arbeiten also wie „Multilaser“. Sie können z.B. unter anderem auch die Neubildung von Blutgefässen zum Tumor für dessen Ernährung (Angiogenese) verhindern oder blockieren. Solche Substanzen könnten aber auch mehr oder schwerere Nebenwirkungen haben, weil eben gleichzeitig immer auch biologisch wichtige Stellen teilweise gehemmt werden können. Darüber weiss man aber heute noch zu wenig.
Vorgehen bei Imatinib-Resistenz:
Viele wachsende (multifokale) Tumoren an verschiedenen Stellen oder nicht operable wachsende Tumoren:
Als erstes erhöht man die Dosierung auf 600 mg und dann auf 800 mg (800 mg werden gegenwärtig von der obligatorischen Krankenversicherung in der Schweiz (im Gegensatz zur EU) nicht bezahlt, nur bis 600 mg, doch fanden bisher die Experten in der Regel mit Hilfe der Herstellerfirma eine Lösung.). Wenn dies alles nicht mehr nützt, kann man Sunitinib (Sutent®), die einzige neben Imatinib gegenwärtig für GIST im Handel befindliche (registrierte) Substanz versuchen. Hilft dies auch nicht oder sind die Nebenwirkungen von Sunitinib zu stark, so kann man versuchen, in eine klinische Prüfung mit neuen Substanzen zu gehen (z.B. Nilotinib, Dasatinib und mehrere andere). Die GIST-Experten wissen hierüber Genaueres.
Ein einziger im gesunden Gewebe resezierbarer Tumor:
Es gibt aber auch die Variante, dass nur ein einziger neuer Tumor wächst, alle anderen aber noch durch Imatinib blockiert werden. Das heisst, dass nur an einer Stelle eine neue Mutation eingetreten ist. Dann sollte man wenn immer möglich diesen Tumor chirurgisch im Gesunden entfernen und mit der Imatinib-Behandlung weiterfahren, allenfalls die Dosierung von 400 mg auf 600 mg erhöhen.
Auf keinen Fall die Behandlung unterbrechen.
Imatinib kontrolliert immer noch die meisten Tumoren, auch wenn einige wachsen.
Rationale für Sunitinib
- Erstlinienbehandlung ist Imatinib aber:
- 14% der Patienten sind resistent auf Glivec
- 40% werden resistent auf Imatinib innert ca. 2 Jahren
- Ca. 5% tolerieren kein Imatinib
Wirksamkeit von Sunitinib nach Resistenz gegen Imatinib
Bei Exon 9 Mutation 42%
Bei Exon 11 Mutation 36%
Bei PDGFRA Mutation 25%
Bei Wildtyp ohne Mutation 56%
Sutent ist somit insbesondere bei Exon 9 Mutation und beim Wildtyp eine brauchbare Option, wenn Imatinib nicht mehr wirksam ist. Der in der klinischen Prüfung von Sunitinib gegen Placebo für Sunitinib gefundene Medianwert für die Zeit bis zur Tumorprogression war 27 Wochen, die Überlebensrate nach 6 Monaten 80%. Bei diesen Zahlen ist zu beachten, dass es sich in allen Fällen um Patienten gehandelt hatte, die vorher unter Imatinib-Behandlung resistent geworden waren.
Wie lange Sunitinib wirksam ist, kann man mangels genügender Erfahrung heute noch nicht sagen. Es laufen auch noch weitere Prüfungen um die Dosierung zu optimieren (s. unten).
Man hat ausserdem auch schon bei Behandlung während einer gewissen Zeit (3-6 Monate) gesehen, dass nach Absetzen von Sunitinib wegen Unwirksamkeit oder zu starken Nebenwirkungen Imatinib wieder wirksam geworden war. Den Mechanismus, warum und wie das geschieht, kennt man noch nicht.
Dosierung von Sunitinib
In der klinischen Prüfung gab man 4 Wochen 50 mg pro Tag und machte dann einen Unterbruch von 2 Wochen (=ein Zyklus). Gegenwärtig läuft eine weitere Prüfung mit dauernd 37,5 mg ohne Unterbruch.
Bei Patienten, die zu starke Nebenwirkungen haben, versucht man in USA gegenwärtig 37,5 mg und 25 mg täglich abwechselnd oder nur 25 mg ständig. Resultate hat man darüber noch nicht (Mitteilungen in der Life Raft Group).
Nebenwirkungen von Sunitinib
Gemäss Beurteilung durch die Patienten haben diese in der Regel unter Imatinib weniger Nebenwirkungen als unter Sunitinib. Es gibt aber Einzelfälle, wo dies genau umgekehrt ist, wobei man bei diesen noch keine sehr lange Erfahrung hat. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Sunitinib sind: starke Erhöhung des Blutdruckes, was medikamentös korrigiert werden muss mit häufiger Blutdruck-Kontrolle; Hand- und Fuss-Syndrom, also Wundwerden von Hand und Fussfläche, was so schmerzhaft sein kann, dass man kaum mehr gehen kann; Appetitlosigkeit; Müdigkeit (Fatigue).
Im April 2007 wird eine Übersicht des Lebenshauses über das Management der Nebenwirkungen von Sunitinib in unsere Web-Site gestellt werden (http://www.gastrointestinale/stromatumoren), die von Patienten unter Sunitinib zusammen mit GIST-Experten, welche Sunitinib klinisch geprüft hatten, erstellt worden ist. Diese Übersicht wird auch als e-mail attachment an unsere Mitglieder und die GIST-Ärzte verteilt werden.
Zeit bis zum Ansprechen einer Therapie mit Tyrosinkinase Hemmern
Bei Imatinib und bei Sunitinib sind die Zeiten bis zum Ansprechen der Therapie von Patient zu Patient unterschiedlich. Bei Imatinib ist der Medianwert 12 Wochen, es kann aber schon nach 3 Wochen, seltener auch erst nach 23 Wochen oder sogar noch später immer noch funktionieren. Bei Sunitinib hat man noch weniger Erfahrung, aber es kann 2 bis 4 Monate dauern. Unter Ansprechen meint man hier die Beurteilung im CT (PET s. nächsten Abschnitt).
Was ist wichtig bei den Verlaufskontrollen mit CT, wann ist ein PET wichtig?
- Geduld haben
- Gut ist die stabile Grösse oder das Schrumpfen
- Nicht nur die Grösse, sondern auch die optische Dichte spielt eine Rolle
- Bei unklarer Situation ein PET-CT machen, in speziellen Situationen immer
- Unmittelbar vor Beginn der Behandlung mit einem Thyrosinkinase-Hemmer sollte man ein CT und ein PET machen; 2 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn wird ein zweites PET bereits zeigen, ob der Stoffwechsel im Tumor blockiert ist, also ob das Präparat arbeitet. Bei der Kontrolle mit einem CT kann es bis 6 Monate dauern, bis man eindeutig sieht, ob die Behandlung wirksam ist.
- Anschliessend muss alle 3-4 Monate ein CT oder MRI zur Kontrolle gemacht werden.
- Die Zwischenresultate müssen immer im interdisziplinäen Team (Onkologe, Chirurg, Pathologe, Radiologe) besprochen werden.
- Komplexe Fälle soll man mit den internationalen Referenzzentren besprechen (Lausanne Prof. Leyvraz, Berlin PD Dr. Reichardt, Mailand Prof. Casali).
Wann bestimmen wir Mutationen?
- Bei High-Risk Situation und resektablem Tumor
- Bei metastasiertem GIST (Prognose)
- Zukünftig vermutlich wichtig für die Wahl der Erstlinientherapie, weil nicht alle Signalweghemmer bei allen Mutationen gleich gut wirken.
Genetische Untersuchung des Mutationsstatus von GIST
Siehe auch Patientenratgeber, Seiten 19-20.
In der Schweiz haben wir zwei Pathologen, die auf genetische Untersuchungen von GIST spezialisiert sind und auch erfahrene Sarkom-Pathologen sind: Prof. Dr.med. Stephan Dirnhofer (Universität Basel) und Prof. Dr.med. Louis Guillou (CHUV Lausanne).
Zeitbedarf für die GIST-Diagnose in der Pathologie: Histologie und immunhistochemische Färbung: vorläufiges Resultat 24 Stunden, exaktes Resultat 48 Stunden. Für eine genetische Analyse, mit der man ca. 8 Mutations-Varianten abklärt, braucht man 5-7 Arbeitstage, wie mir von beiden genannten Spezialisten geschrieben worden war.
3. Anschauliche Darstellung der KIT-Mutation mit der Folge der Tumorbildung
und der Wirksamkeit der Signalweghemmer (Tyrosinkinase-Hemmer):
Dr.med. Michael Montemurro, CHUV
Dr. Montemurro erläuterte für uns Laien auf anschauliche Weise, wie die Mutation des c-kits entsteht, wie sich das Aussenden eines ständigen Signals zum Tumor-Wachstum auswirkt und was dann bei Einsatz von Imatinib oder anderen Signalweghemmern geschieht.
Er brauchte ein ganzes Set verschiedener Telefonapparate für die verschiedenen Mutationsmöglichkeiten. Wenn nun ein Telefon (eine einzige Mutation) klingelt, also ein Signal aussendet, bringt es einen Generator zum Arbeiten und eine Lampe leuchtet auf, den wachsenden Tumor darstellend. Wenn nun ein Signalweghemmer eingesetzt wird, dann kann das Signal vom Telefonapparat den Generator nicht mehr erreichen, sondern wird unterbrochen. Die Lampe löscht aus.
Es gibt nun auch Fälle, wo gleichzeitig mehrere Telefone klingeln, also mehrere Mutationen Signale aussenden. Dann braucht man einen „Multilaser-Signalweghemmer“, der gleichzeitig alle diese Signalwege blockieren kann. Erst dann löscht das Licht aus, weil alle Signale zum Generator blockiert sind.
Im Gespräch mit einigen Teilnehmern konnte ich feststellen, dass die Laien dieses anschauliche Modell interessant und einleuchtend fanden. Man konnte nun besser das ganze Modell der KIT-Aktivierung und den Unterschied eines genau fokussierten Produktes wie z.B. Imatinib, und eines „Multilaser-Produktes“ wie z.B. Sunitinib verstehen.
4. Imatinib-resistente GIST, neue therapeutische Möglichkeiten und in der Schweiz 2007 vorgesehene klinische Prüfungen. Beurteilungskriterien für GIST; wann muss man PET oder PET-CT an Stelle von CT einsetzen?
Prof. Dr.med. Serge Leyvraz, CHUV
Zusammenfassung
Im Vortrag behandelte Prof. Leyvraz die folgendenThemen:
- Bewertung einer neuen Behandlung
- GIST: klinische Präsentation
- Wirksamkeits-Bewertung einer Behandlung bei den verbreiteten „üblichen“ Tumoren (RECIST-Kriterien) im Gegensatz zu GIST, die ganz anders beurteilt werden müssen
- Was ist PET und wann muss man es einsetzen
- 2007 am CHUV voraussichtlich beginnende klinische Prüfungen von neuen Behandlungen resistenter GIST
- Überblick über die weltweiten (USA und Europa) neuen klinischen Prüfungen mit möglichen neuen Substanzen zur Behandlung von GIST (Life Raft Group, Newsletter März 2007 und Lebenshaus Web-Site, „Studien“)
Ausführungen im einzelnen
Bewertung einer neuen Behandlung
1. Lebensqualität: Verbesserung der Symptome
2. Ausmass der Wirkung: Verkleinerung der Krankheitsgrösse
3. Überleben ohne Progress: Zeitdauer ohne Fortschreiten der Krankheit
4. Überlebensdauer: totale Lebensdauer nach Beginn der Behandlung.
GIST: klinische Darstellung
1. Oft keine Symptome, speziell wenn der Tumor klein ist
- kann symptomatisch werden, wenn der Tumor grösser wird
2. Symptome: Zeichen/Symptome sind abhängig vom Ort und der Grösse des Tumors
- Unbestimmter Schmerz oder Unbehagen in Magen-Darm-Trakt
- Magen- oder Darmblutungen
- Anämie
- Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Übelkeit, andere Magen-Darm-Beschwerden,
Müdigkeit (Fatique)
- Akute Darmblutungen oder Perforation
Wirksamkeits-Bewertung einer Behandlung
Bei den verbreiteten „üblichen“ Tumoren (z.B. Sarkome, Karzinome), welche durch Chemotherapie oder Bestrahlung behandelt werden, muss die Wirksamkeit der Behandlung nach den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) beurteilt werden: Messbare Grösse der Krankheit:
- CR
- PR
- SD
- PD
Ärzte ohne Kenntnis von GIST beurteilen deshalb die Wirksamkeit von GIST-Behandlungen mit
Signalweghemmern oft falsch.
GIST: subjektive Kriterien der Behandlungswirksamkeit mit CT
- Verkleinerung der Tumordichte
- Verkleinerung der Aufnahme von Kontrastmittel
- Die Tumorgrösse kann stabil bleiben oder sogar etwas wachsen als Antwort auf die Behandlung.
- Die Verkleinerung des Tumors/der Tumoren kann sehr langsam sein.
Es gibt oft eine schlechte Einschätzung der Wirksamkeit der Behandlung mit dem CT
Es ist wichtig, dass man die traditionellen Kriterien der Erfolgsbeurteilung nur aufgrund der
Grösse des Tumors (RECIST) nicht benützt. Es braucht ausserdem eine grosse Erfahrung mit
GIST, um das richtig beurteilen zu können.
PET (Positronen Emissions Tomographie) und PET/CT-Scan
PET gibt es seit 1992, PET/CT (Kombination von PET und CT mit einer Maschine) gibt es seit 2002. Die Kombination gibt die besten Beurteilungsmöglichkeiten und deshalb nimmt die Verbreitung dieser Apparate in den Zentren stark zu.
18F-FDG-PET (radioaktive, Positronen-strahlende 18Fluor-Fluorodeoxyglukose, 18FDG) wird intravenös eingespritzt. Man darf vorher während 6 Stunden nichts essen und trinken (ausser Hahnenwasser ohne Kohlensäure) und muss 15-30 Minuten vor und 30 Minuten nach der Injektion völlig ruhig liegen. Dann geht die 18FDG nach Injektion genau gleich wie normaler Traubenzucker überall dorthin, wo Stoffwechsel stattfindet, in der Regel ins Gehirn, ins Herz und (nach Ausscheidung) in die Harnblase und in alle aktiven Tumoren.
GIST: Beurteilung einer Behandlung mir Hilfe von PET oder PET/CT
Man macht ein PET kurz vor Beginn der Behandlung. Dann sieht man alle aktiven Tumoren.
- Neues PET kurz nach Beginn einer wirksamen Behandlung: schon 24 -48 Stunden nach Behandlungsbeginn sieht man mit dem PET eine Veränderung: Stopp des Stoffwechsels in den Tumoren. Beim CT ist dieses Minimum bei einem Monat, kann aber auch wesentlich länger sein.
- Mit dem PET kann man die Dauer der Behandlungswirksamkeit evaluieren trotz den andauernden Anomalien im CT.
- Mit dem PET kann man Rezidive sehr frühzeitig sehen (viel schneller als mit dem CT).
- Mit dem PET kann man frühzeitig die wesentlich spätere Antwort des CT voraussehen.
- Das PET erlaubt eine Abschätzung der Zukunft (Überleben)
Prof. Leyvraz hat mit Fachleuten und Mitarbeitern des CHUV eine Publikation gemacht über: „Prediction of Response to Multitargeted Tyrosine Kinase Inhibitor Sunitinib by F-18-Fluorodeoxyglukose Positron Emission Tomography in Patients with Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) after Imatinib Failure”.
Darin hat er die Beurteilung der Wirksamkeit und Dauer der Wirkung von Sunitinib bei Imatinib-resistenten GIST-Patienten in der klinischen Prüfung gemacht.
Radiotherapie für GIST
Bestrahlung ist bekanntlich bei GIST nicht wirksam. Dennoch wird eine Studie an vier GIST-Zentren (Lyon, Helsinki, Oslo, Lausanne) begonnen, um abzuklären, ob eine bestimmte Bestrahlung von resistenten Tumoren während oder nach einer Behandlung mit Tyrosinkinase Hemmern eine palliative Hilfe sein könnte. Bisher sind aber nur 7 Personen behandelt worden. Es gibt allerdings Onkologen und Chirurgen, welche diesem Versuch sehr skeptisch gegenüberstehen oder ihn ablehnen (persönliche Information).
Neue Produkte zur Behandlung von GIST in klinischer Prüfung in der Schweiz
Prof. Leyvraz ist der schweizerische GIST-Experte der ersten Stunde. Er hatte seit 2001 Imatinib und seit 2005 Sunitinib klinisch geprüft. Im Laufe 2007 wird er voraussichtlich (zusammen mit Dr. von Moos) Nilotinib (Tasigna® von Novartis) als neues Zweit- oder Drittlinienprodukt bei GIST in die klinische Prüfung Phase III nehmen. Ausserdem ist vorgesehen, etwa Mitte 2007 Dasatinib (Sprycel® von Bristol-Myers Squibb) als neues Erstlinienprodukt gegen GIST in eine klinische Prüfung Phase II oder III zu nehmen. Prof. Leyvraz wird der Leiter dieser Prüfung für Europa sein und vor allem mit den französischen GIST-Experten (Prof. Blay und Prof. Le Cesne) zusammenarbeiten, damit genügend Fälle zur Verfügung stehen.
In USA und Europa vorgesehene oder laufende klinische Prüfungen neuer Substanzen zur Behandlung von GIST und teilweise auch anderen Tumoren
Jerry Call, Science Coordinator der Life Raft Group, hat in deren Newsletter März 2007 auf den Seiten 2,7,10-15 eine grosse Besprechung und Zusammenstellung über neue Substanzen und Behandlungsprinzipien erstellt (www.liferaftgroup.org, News). Eine knappere Übersicht finden Sie auch in der Website des Lebenshauses (www.lh-gist.org, Studien).
Wie Prof. Leyvraz anlässlich seines Vortrages gesagt hatte, gibt es heute mehr neue Substanzen als für eine klinische Prüfung zur Verfügung stehende GIST-Patienten. Sicher werden auch nicht alle diese Substanzen die Hürden bis zur Einführung als Produkt nehmen können. Doch für uns GIST-Betroffene ist es sehr interessant und wichtig, dass auf diesem Gebiet intensiv geforscht und entwickelt wird.
Nach dem Steh-Lunch im Saal Les Trouvailles trennten sich GIST-Betroffene und Ärzte.
14.00 – 15.30 Diskussionsrunden „Leben mit GIST“
In Berücksichtigung der Erfahrung von 2006 machten wir vier Gruppen zu etwa 15 Personen und liessen die Stühle im Halbkreis aufstellen, damit ein angenehmes Klima für eine offene Diskussion entstand:
Deutsche Sprache „Leben mit GIST“:
Saal Alcina, Moderator: Ulrich Schnorf
Saal Lulu, Moderator: Heinrich Stamm
Saal Norma,Moderator: Markus Wartenberg
Französische Sprache „Vivre avec GIST“
Jagdzimmer, Moderator: Bertrand de La Comble
In allen Räumen fanden sehr angeregte Diskussionen statt. Die Teilnehmer konnten sich zuerst entscheiden, welche Themen sie vertieft behandeln wollten. Dann entwickelte sich ein offener Austausch. Auch Personen, die anfänglich nichts sagten, verloren in dieser kleinen Gruppe die Hemmungen und äusserten sich ebenfalls.
Die Themen „Tägliches Leben mit GIST“, „Information“ und „Rückfall“ wurden in den Gruppen für eine vertiefte Diskussion vorgeschlagen.
Wichtig ist, dass man nicht allein ist. Die Informationen durch die GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz und in ihrer Web-Site www.gastrointestinale-stromatumoren.com wie auch in der Web-Site des Lebenshauses www.lh-gist.org sowie für Englisch Sprechende die Web-Site www.liferaftgroup.org geben sehr gute Informationen.
Gerade bei einer so seltenen Krankheit ist es sehr wichtig, dass die Patienten gut informiert sind. Falls man merkt, dass der Arzt nicht gut Bescheid über GIST weiss, muss man eine Zweitmeinung an einer der vier Kliniken mit GIST Kompetenz in der Schweiz holen oder sich dorthin überweisen lassen. Das Gleiche sollte man tun, wenn Komplikationen wie Resistenzbildung etc. auftreten, denn nur die GIST-Experten wissen dann, was zu tun ist.
Komplementärmedizinische Behandlungen dürfen und können nie die GIST-Behandlung des Onkologen (Imatinib, Sunitinib etc.) ersetzen. Die Behandlung mit Mistelpräparaten (z.B. Iscador®) ist nicht wirksam bei GIST. Mögliche Wechselwirkungen mit Imatinib oder Sunitinib sind immer abzuklären, bevor man eine zusätzliche Behandlung beginnt. Komplementärmedizinische Behandlungen oder Mittel können allenfalls gegen gewisse Nebenwirkungen helfen.
Man unterhielt sich auch über die täglichen Fragen: darf man Wein oder Bier, Kaffee etc trinken. Gibt es Vorschriften betreffend Essen. Wichtig ist eine tägliche körperliche Betätigung, leichter Sport etc. Die Durchblutung vermindert auch die Neigung zu Muskel-Krämpfen. Man muss mit jemandem über seine Probleme reden können. Aber nicht mit jedermann. Darum kann auch die Patientengruppe wichtig sein.
Diese knappen Stichworte müssen hier genügen. Offensichtlich ist eine solche Diskussion ein Bedürfnis. Wir haben deshalb vier regionale GIST-Patientengruppen gebildet und für jede einen Gruppenchef gefunden:
Gruppe Romandie: Herbert Blatter, 1950 Sion, herbert.blatter@bluewin.ch
Gruppe Zentralschweiz: Urs Notter, 6363 Obbürgen, Telefon P. 041 610 98 53
Gruppe Nordwestschweiz: Matthias Merki, 4057 Basel, www.matthias.merki@bs.ch
Gruppe Ostschweiz: Jürg Forster, 8182 Hochfelden, j.forster@bluewin.ch
Jürg Forster kann erst nach den Sommerferien ein Treffen organisieren, weil er im ersten Semester noch häufig im Ausland in Weiterbildung ist.
Ich werde hierüber im April noch genauer informieren. Die Gruppe Romandie hat sich schon zweimal getroffen (2005 und 06), die Gruppe Zentralschweiz einmal 2006. Ich nehme an, dass alle vier Gruppen sich 2007 mindestens einmal treffen werden; zuständig sind die Gruppenleiter. In der Gruppe Romandie sind zum Teil geradezu Freundschaften entstanden und man kontaktiert sich individuell auch zwischenhinein, wenn man dazu Lust hat oder ein Problem besprechen möchte.
Abschluss der Veranstaltung: 15.15 bis 16.15
Es wird gewünscht, dass wir weiterhin jedes Jahr eine solche Frühlingstagung durchführen, weil die Entwicklung sehr schnell ist.
Ich danke allen Teilnehmern für das aktive Mitmachen, es war eine gute Stimmung.
Wir danken den Leitern der Workshops.
Im Namen von uns allen danke ich den Referenten, die ohne Honorar für uns gearbeitet haben.
Ich danke auch den Vertretern der Firmen Bristol-Myers Squibb, Novartis und Pfizer, die heute gekommen sind und auch nochmals für die finanzielle Unterstützung seitens dieser Firmen, die uns die Durchführung solcher Anlässe ermöglicht.
Wir danken den beiden Simultanübersetzern (Frau Blach und Herr Calvé), die Übersetzungen sind von den Teilnehmern als sehr gut bezeichnet worden.
Wir danken Herrn Imfeld von der Firma Bluetrac, die Tontechnik war einwandfrei.
Schliesslich danken wir der Firma Candrian Catering und ihren Mitarbeitern: es hat alles bestens geklappt.
Nachmittagsprogramm der Ärzte aus den 4 Kliniken mit GIST Kompetenz und der auf genetische Analysen von GIST
spezialisierten Pathologen der Schweiz.
Die 12 Ärzte hatten von 14.00 bis 16.00 im Salon Martin eine GIST-Konferenz
Sie unterhielten sich über die folgenden Themen:
1. Besprechung des Update 2007 des „Consensus fort the management of gastrointestinal stromal tumors (GIST)
2. Koordination von und Information über klinische Prüfungen mit neuen Substanzen gegen GIST in der Schweiz;
Grundsätzliches und Prüfungen 2007 (Nilotinib als neues 2. oder 3. Linien Produkt bei Resistenz gegen Imatinib und
Sunitinib, sowie Dasatinib als neues Erstlinienprodukt gegen GIST).
3. Diskussion der Zusammenarbeit und Konsultationen sowie Überweisungspraxis bei schwierigen Fällen.
Wie mir von mehreren Ärzten mitgeteilt wurde, war diese Besprechung sehr nützlich und die Ziele wurden erreicht.
Für uns GIST-Betroffene bedeutet dies, dass nun vier Kliniken mit GIST-Kompetenz mit je einem Team von Onkologen, Chirurgen, Pathologen und Radiologen in der Schweiz vorhanden sind, die sich vertieft mit GIST befassen, damit viel Erfahrungen haben und zusammenarbeiten. Dies ist ein Optimum.
Das letzte Problem ist nun noch die Bezahlung von Patienten durch ihren Kanton, die nur allgemein in ihrem Wohnortskanton versichert sind. Ich konnte bei Dr. Markus Dürr, Regierungsrat und Gesundheitsdirektor des Kantons Luzern und Präsident der Schweizerischen Gesundheitsdirektoren-Konferenz, am 8.2.2007 einen Besprechungstermin erhalten.
Ich unterbreitete ihm das Anliegen, dass GIST als Orphan Disease (sehr seltene Krankheit, Inzidenz etwa 100 Neuerkrankungen pro Jahr, Prävalenz etwa 1200 in der Schweiz) anerkannt werde und dass alle Kantone den genannten nur kantonal versicherten GIST- Patienten die ambulante oder stationäre Behandlung von GIST in einem dieser vier Zentren bezahlen sollten. Damit könnten wir erreichen, dass die Patienten kompetent behandelt werden und dass nur wenige Kliniken sich in diese seltene Krankheit GIST einarbeiten und auf dem Laufenden halten müssen. Diese 4 Kliniken hätten dann auch genügend Fälle um Erfahrung zu sammeln und evtl. auch klinische Prüfungen in Zusammenarbeit untereinander durchführen zu können.
Regierungsrat Dr. Dürr sagte, das liege ganz auf seiner Linie betreffend High-Tech Medizin, die er auch auf wenige Kompetenzzentren in der Schweiz beschränken möchte, um Behandlungskompetenz und Kosten zu optimieren. Er wird unser Anliegen an einer kommenden Konferenz den kantonalen Gesundheitsdirektoren vorlegen. Er wird mich nachher über das Resultat informieren.
Meine Schlussfolgerungen für heute:
Wir haben sehr interessante Ausführungen gehört und sind wieder auf dem Stand des Wissens von heute. Bei Progress unter Glivec gibt es neue Möglichkeiten der Therapie und im laufenden Jahr werden in der Schweiz voraussichtlich zwei neue Präparate in die klinische Prüfung kommen (Nilotinib und Dasatinib). Auf dem Gebiet von GIST gibt es in USA und in Europa sehr intensive Forschung, was uns zugute kommen wird.
Ein grosser Erfolg für uns ist, dass neben dem Kompetenzzentrum/Referenzzentrum CHUV Lausanne noch die folgenden GIST-kompetenten Zentren in der Schweiz vorhanden sind, die zusammenarbeiten: Stadtspital Triemli in Zürich, St. Claraspital in Basel und Kantonsspital Graubünden in Chur.
Vergessen wir nicht, dass GIST vor 6 Jahren (vor Imatinib) noch eine lebensbedrohende Krankheit war, die nach Auftreten von multiplen Metastasen in wenigen Monaten zum Tod führte.
Wir haben ausserdem das Glück, dass für GIST sehr aktive und erfolgreiche Selbsthilfegruppen existieren, die weltweit vernetzt sind: Das Lebenshaus mit vielen Landesgruppen in Deutschland und in Österreich und der GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz mit ihren 4 regionalen Gruppen, sodann die Life Raft Group in USA, welche Mitglieder in über 35 Ländern der Welt hat, um die Wichtigsten zu nennen. Diese Gruppen arbeiten eng mit den GIST-Experten in Europa und USA und mit den Firmen zusammen, die auf diesem Gebiet forschen und entwickeln. Diese engagierte und professionelle Tätigkeit und die enge Verknüpfung helfen uns, in der Information ganz vorne zu sein. Diese Information können wir unseren Mitgliedern, den GIST-Betroffenen, und auch den Ärzten, die sich für GIST aktiv interessieren, weitergeben und sie unterstützen, so dass wir heute wieder sagen können:
Denn niemand ist allein mit GIST…
Eine unserer wichtigsten Aufgaben ist es, Kontakt zu möglichst vielen GIST Patienten in der Schweiz zu bekommen. Wir bitten unsere Mitglieder, aber vor allem auch die Experten und die Ärzte, welche GIST-Patienten behandeln, diese auf die GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz aufmerksam zu machen und ihnen unseren Link zu geben.
Freundliche Grüsse
Dr.sc.nat. Ulrich Schnorf
Leiter GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz, Das Lebenshaus
Sterenweg 7, 6300 Zug
Tel. +41 (0)41 710 80 58
Fax +41 (0)41 710 80 78
ulrich.schnorf@bluewin.ch
www.gastrointestinale-stromatumoren.com
2007 Gist-Selbsthilfegruppe Schweiz Produced By Alain Meyer